肺癌发病率和死亡率均居首位。 根据卫生统计年鉴统计 2018年城市居民主要疾病死亡率及构成,恶性肿瘤死亡率达 163.18/10万,占居民全部死因的 25.98%, 恶性肿瘤已经成为威胁国人健康的第一大疾病。 全国癌症统计数据显示, 中国常见的恶性肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和女性乳腺癌等,前 10位发病约占全部恶性肿瘤新发病例的 76.70%。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌等是主要的肿瘤死因,前 10位死亡约占全部恶性肿瘤死亡病例的 83.00%。 肺癌不论发病率还是死亡率都居首位, 2015年我国新发肺癌病例约为 78.7万例,发病率为 57.26/10万,因肺癌死亡人数约 63.1万例,死亡率为 45.87/10万。
靶向治疗等新疗法为晚期肺癌患者带来希望。 根据组织形态学肺癌初步分为两种类型:小细胞肺癌( SCLC)和非小细胞肺癌( NSCLC), 非小细胞肺癌约占 80%-85%。 TNM 分期是医生治疗肺癌的常用分期方法, 不同分期的肺癌患者对应不同的治疗方案。 对于早期肺癌患者,通过手术切除患者肺部肿瘤能够有效缓解患者的病情,治愈率较高,但是往往很多患者确诊时癌症已进入晚期阶段,肿瘤开始向全身扩散,这时已经不太适合手术切除,而传统的放疗化疗对人体损伤极大,且晚期肺癌患者放化疗后预后较差, 5年生存率在 15%-16%。靶向治疗等新的治疗方法的出现,给晚期肺癌患者带来新的希望。
肿瘤病理学分型从组织学分型进展到分子分型。 随着靶向治疗及免疫治疗的出现,癌症诊疗进入全新时期, 肿瘤的病理学分型也从之前的组织学分型进展到分子分型。 研究发现了一些由突变、易位或扩增而活化的新的驱动基因,这些基因的突变或表达异常是肿瘤发生的重要原因。 根据NCCN 和 CSCO 等指南推荐,目前肺癌靶向用药相关基因主要有 9个:
EGFR、 KRAS、 HER2、 ALK、 ROS1、 MET、 BRAF、 RET 和 NTRK。
上述靶点主要针对非小细胞肺癌,小细胞肺癌是一种非常难治的亚型,暂无专门的靶向药可用,近几年 PD-1的上市则为小细胞肺癌患者带来曙光。
驱动基因指导下的靶向治疗。 EGFR、 ALK、 ROS1是目前 NSCLC 最主要的驱动基因,这三个驱动基因占到 NSCLC 接近 40%的比例,特别是EGFR 突变就达到 30%,针对这三种驱动基因都有效果较好的对应靶向药物,可以说 EGFR、 ALK、 ROS1是目前国内最具临床价值的靶点。 KRAS
宋体突变占比约 15%-25%, 但目前仍没有直接针对 KRAS 这一靶点的药物。对于其它罕见基因突变, BRAF、 NTRK 等都有专门的靶向药物上市,而针对Met、 RET、 HER2的特异性抑制剂目前仍处于临床研究阶段。
2 EGFR: EGFR 基因是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因之一,中国等亚洲国家 EGFR 突变概率达到接近 30%,腺癌更高达 60%左右。
Gefitinib 是首个被 FDA 批准用于晚期 NSCLC 的分子靶向药物,在一项被称为 IPASS 的研究中心, gefitinib 在晚期 EGFR 突变阳性的肺腺癌患者的一线治疗中明显优于标准的双重化疗,可以说 IPASS 研究开启了肺癌靶向治疗的大门。 尽管以 gefitinib 为代表的第一代 EGFR 靶向药物显示出优越的疗效,耐药的出现仍不可避免, 由此逐步开发出第二、三代 EGFR 抑制剂, osimertinib 作为第三代抑制剂的代表,是目前临床上最成熟的药物,被批准用于 EGFR T790M 突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者,它对 EGFR 突变(包括 18,19,21突变)和 T790M耐药突变都有更好的效果,对脑转移的疗效也优于其他的 EGFR-TKI。
2 ALK: ALK 在 NSCLC 中的突变率只有 3.3%-6.1%,多见于年轻、不吸烟或少量吸烟、腺癌患者。 在 NSCLC 中 EML4-ALK 是 ALK 融合基因中最为常见的融合类型。 ALK 融合基因抑制剂由于耐药性较少,患者整体治疗效果好,因此也被称为 NSCLC 中的钻石突变。Crizotinib作为第一代 ALK 抑制剂已成为 ALK 融合基因阳性晚期 NSCLC 的一线标准治疗药物,第二代 ALK 抑制剂 alectinib 作为一线治疗药物较crizotinib PFS 显著延长。 二线治疗中 brigatinib 疗效较佳, mPFS 最长达到 16.7个月。 第三代抑制剂 Lorlatinib 是于 2018年 11月被 FDA批准上市, lorlatinib 被可以被用来抑制对其它 ALK 抑制剂产生耐药性的肿瘤突变,并能穿透血脑屏障,在最新临床研究中表现出较好的疗效。
2 ROS1: ROS1融合基因在 NSCLC 的突变率只有 1-2%,但在 EGFR、KRAS、 ALK 阴性的患者中突变率提高到 5.7%。 ROS1阳性与 ALK阳性的 NSCLC 有着相似的临床特征, 即年轻、从不吸烟且为高恶性度的肺腺癌患者。研究表明除 alectinib 外,其它 ALK 抑制剂均能有效控制 ROS1阳性患者的病情。 ALK 抑制剂 crizotinib 在治疗 ROS1阳性的NSCLC 中有着明显的效果,因此 crizotinib 也被用于 ROS1重排的NSCLC 患者。 针对在未经 TKI 治疗的 ROS1阳性患者的长期获益上,其它 TKI 抑制剂很难撼动 crizotinib 的地位。 在针对 crizotinib 的耐药上, ceritinib 和 brigatinib 两者涵盖的突变位点几乎一致,理论上都可以阻断 L2026M,但对 G2032R、 D2033N、 L1951R 或 S1986Y/F 等突变无效。 Lorlatinib 的覆盖突变数量较为广泛,对野生型、 D2033N、S1986F、 L1951R 型突变的抑制效果较好,但对 G2032R 无效。 G2032R作为 ROS1的常见突变,目前根据最新临床数据显示,只有
宋体repotrectinib 和 cabozantinib 的效果比较明显。
Met: Met14外显子突变作为肺癌的原发驱动基因,在肺癌中的发生率大约 3%; Met 扩增是其他驱动基因的获得性耐药机制之一。关于Met 抑制剂的开发,过去进展相对较慢,而且在大分子抗体药物的尝试多以失败告终,目前最有希望的领域集中在小分子药物。 2017年以来, savolitiinib、 crizotinib、 capmatinib、 tepotinib 相继被 FDA 授予突破性疗法认证,用于 Met exon14突变的非小细胞肺癌患者。
RET: RET 融合基因在 NSCLC 患者的发生率约为 1%-2%,常见的融合类型有 KIF5B 和 CCDC6。 目前针对 RET 融合的靶向药物,均为多激酶抑制剂,例如 cabozantinib、 candetanib、 lenvatinib、 ponatinib、sunitinib、 alectinib、 sorafenib 等。但多激酶抑制剂的治疗效果不甚理想,分析原因可能是由于多激酶抑制剂带来的脱靶效应等等,亟待寻找特异性的 RET 抑制剂, 目前进展较快的特异性 RET 抑制剂有RXDX-105、 LOXO-292、 BLU-667,其中 BLU667、 LOXO-292由于出色的临床数据获得 FDA 突破性疗法认证。
BRAF: BRAF 基因突变在 NSCLC 突变发生率为 1%-4%,多见于女性、腺癌患者。 Vemurafenib 和 dabrafenib 都是针对 BRAF 基因突变的特异性抑制剂,其中 dabrafenib+trametinib 被 NCCN 推荐用于 BRAFV600E 突变的 NSCLC 患者的一线治疗方案。
HER2: HER2突变在 NSCLC 患者中的发生率约为 2%-4%,多见于女性、非吸烟、腺癌患者。 目前针对 HER2的靶向药物多为多靶点抑制剂,例如 afatinib、 dacomitinib 等小分子抑制剂, 以及 trastuzumab等单克隆抗体, 但大都疗效欠佳,临床有效率偏低, T-DM1、吡咯替尼、poziotinib 是未来有希望成为 NSCLC 患者 HER2突变的首选靶向药物。
NTRK: 肺癌中 NTRK 融合的发生率较低,只占 0.1%左右,但 NTRK融合在其它很多癌症中都有发现,特别是在一些罕见癌症中,个别NTRK 基因融合的发生率可达 90%以上。 2018年 11月 27日, FDA加速批准泛癌种靶向药 larotrectinib 上市, 用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者, 这是一款针对特异性基因突变而不是特定癌症的药物。 第一代 NTRK 抑制剂larotrectinib 治疗一段时间后也会出现耐药,常见的耐药突变是 NTRK1G595R 及 NTRK1G667S 突变。 LOXO-195是第二代 NTRK 靶向药,可以抑制部分 NTRK 耐药突变,目前处于 I-II 期临床试验阶段。
KRAS: 相比于 EGFR、 ALK 突变常见于不吸烟的肺癌患者, KRAS突变常见于吸烟患者。 在 15%-25%的 NSCLC 中发现 KRAS 突变,其中白人比亚洲人突变率更高,分别为 25%-50%和 5%-15%。 由于KRAS 蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,新药开发难度较
宋体大,因此目前仍没有直接针对 KRAS 这一靶点的药物, 目前的治疗策略主要是抑制 KRAS 的下游通路等。2019年 ASCO 年会安进的 KRASG12C 抑制剂公布最新临床结果,由此成为首款进入临床阶段的 KRASG12C 抑制剂,在其 I 期临床试验中展现出不错的效果。
抗血管生成药物治疗。 证据显示新生血管生成在多种实体瘤的生长、增殖和转移中发挥关键作用。而抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境,使现有肿瘤血管退化同时抑制肿瘤新生血管的生成,从而抑制肿瘤生长。当前 NSCLC 的抗血管生成治疗药物主要包括三类: 靶向 VEGFR-血管内皮生长因子受体的单分子单克隆抗体(贝伐珠单抗)、靶点包括 VEGFR 的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂 (安罗替尼)、重组人血管内皮抑制素 (恩度)。
抗血管生成药物单用疗效有限,联合化疗、靶向治疗或免疫治疗可更好地发挥其抗肿瘤作用。
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