杰华生物：自有资金做研发 发力冲刺科创板

（原标题：杰华生物：自有资金做研发 发力冲刺科创板）

2019年最后一天，乙肝新药生产企业杰华生物在青岛证监局进行辅导备案登记，志在冲刺科创板，辅导机构为国泰君安，境内主要经营实体为杰华生物技术(青岛)有限公司。

杰华生物的主要产品为治疗乙型肝炎的“乐复能”，是以免疫疗法为基础的蛋白质新药。2018年4月，乐复能获国家药监局颁发的新药证书，今年1月1日，正式进入国家医保报销目录，纳入医保基金支付范围。但是这款原研新药饱受争议，症结核心围绕审批程序、药品有效性与安全性展开。

近日，证券时报记者走进这家极少对媒体开放的公司，探访其生产设备、产品，采访公司董事长刘龙斌等高管。

仿制药赚“第一桶金”

青岛市崂山区科苑纬三路是杰华生物青岛生产基地所在，与海尔工业园相隔不远，周边是上市公司聚集区，还坐落着青岛另外两家上市公司，即康普顿与华仁药业。

杰华生物办公楼以及生产基地多为新建，记者拍照时被走上前的保安人员阻止。

杰华生物由北美留学团队在2001年创立，科研中心在北美，生产工艺研发团队在北京，生产基地则建于青岛。青岛生产基地于2016年7月投入批量试生产，共分三层，每层15000平方米，每层高7米，为夹心结构，里面的发酵、纯化、包装、灌装设备一应俱全，关键设备多是日本、德国厂家生产，但是厂房内并无人员在生产。

带领参观的公司生产负责人称，因为临近春节，生产人员已经放假，所以工厂暂无生产人员。

虽然只是三层车间，产能则是巨大的。车间一年可以生产8000万支药品，每支价格为325元，也就是说，产值在260亿元左右，这还是公司产品纳入医保降价43%之后的产值。上述带领参观的负责人介绍，生物医药产业不同于重工业，并不需要大量用地与厂房。

杰华生物采用技术为基因改组技术(DNA shuffling)，2018年诺贝尔化学奖的一名获得者利用的技术就是基因变化和选择研究，不过他改造的蛋白质用在了工业领域。凭借这项技术，杰华生物研究开发了蛋白质药物“乐复能”，英文名称为Novaferon。乐复能是公司历经18年研发的第一个NCE(New Chemical Entities)类药物，其治疗慢性乙型肝炎的适应症已获新药证书并投产。除此之外，公司还研发了Nova-EPO与Nova-GM-CSF，这两项药物可分别用于促红细胞生长、治疗粒细胞减少症。

在杰华生物一间会议室内，挂着公司产品取得的美国专利证书。据介绍，杰华生物的三款药物已获得美国、欧盟、日本、中国等主要国家一百多项发明专利授权。Novaferon、Nova-EPO 拥有亚洲地区的不可撤销的专利授权；而Nova-GM-CSF 拥有不可撤销的全球专利授权。

杰华生物具有诸多“第一”的名头。乐复能是国内第一个原创蛋白质新药，是30年来世界上首个全新种类乙肝治疗新药，是中国药典委员会首次在世界卫生组织之前命名的新药，也是山东省14年来第一个1类新药。

“我们只做原创新药，也就是NCV。”采访中，杰华生物董事长刘龙斌多次提及公司战略方向。杰华生物创建团队是一支北美留学团队，刘龙斌曾经做过科研与医生，于2001年创建杰华生物。刘龙斌认为，一个真正的生物新药，不论基因序列还是蛋白质结构均应为世界首创，能获得世界发明专利保护。

支撑杰华生物18年研发、生产的是公司自有资金，公司没有引入一名外部投资者。虽然公司目前只做原研药，但刘龙斌介绍了自己的“第一桶金”：上世纪90年代，他做的是仿制药，在中国境内利用美国的技术做出仿制药，然后销往没有专利保护的国家，这种经历也为以后做生物创新药打下产业基础。2001年之后，与仿制药彻底切断，进入原研药领域。

毁与誉相伴相生，专利过百、原研药已经生产并进入医保报销目录、生产设备一应俱全，但质疑杰华生物产品的声音也一直存在。

程序瑕疵：

未获乙肝临床申请

乐复能是杰华生物上市的第一款和唯一一款药品，外界对公司的质疑多来源于此药。

2018年4月12日，乐复能正式完成治疗慢性乙肝疾病药物的注册申请，获得国家新药注册批准(国药证字S20180001，国药准字S20180002)上市。

公司为获得注册申请走过的步骤有瑕疵，核心问题是乐复能没有乙肝临床批件，仅有抗肿瘤的临床批件就被批准上市。

在临床研究中，杰华生物首先申报了治疗肿瘤的适应症，CDE(国家食药监局药品评审中心)和原CFDA(国家食药监局)在一期临床试验后，批准了乐复能多瘤种二三期临床研究。

杰华生物回应，考虑到乙肝临床前试验没有特殊材料，在伦理委员批准下，增加了乐复能治疗慢乙肝的二三期临床研究，并在完成临床试验后获得了CDE的受理，在上市许可前，与杰华生物举行了沟通会。按双方确认的沟通会会议纪要，举行了专家审评咨询会，对乐复能治疗乙肝的安全性和有效性进行了审核，绝大多数专家同意乐复能上市。

另外，在审批过程中，CDE几次向CFDA提交了质疑报告。而临床试验数据核查要点中，没有规定临床审批为一票否决。刘龙斌认为，这背后原因或是触及了国际药企巨头的利益，是它们从中作梗，阻挠乐复能通过批准。

刘龙斌还解释，杰华生物的试验都是按照美国标准进行，按照CFDA标准填报。杰华生物也正赶上了国家药品审批的改革，较为幸运。杰华生物称，国家药监部门不因程序瑕疵而扼杀具有突破性疗效的创新药，体现了实事求是的科学精神。

CDE根据专家会议形成的评价共识认为，乐复能3个月疗程的数据对于慢性乙肝治疗有初步疗效，但对照评价共识，在试验的主要疗效指标、疗程、3个月疗程的停药随访时间均与共识不符，因此现有治疗还不能确证乐复能最终的有效性、不能评价其长期安全性。

最终CDE给出了有条件批准上市的决定，并要求后续继续开展相关临床试验以进一步提供数据。在批准上市以后5年内进行总结报告并递交监管机构。如果更大规模临床试验结果不支持现有临床结论，可能导致撤销批准文号。

杰华生物对此解释，所有新药在中国上市有效期为5年，之后都要通过审核与批准才继续有效；创新药存在很多问题需要回答，需提交更多有效性、安全性数据，这种审批方式是一种进步，PD1抗体和971都是有条件上市。

在去年底批准阿尔茨海默症药物971上市注册申请的描述中，CFDA也使用了“有条件批准”几个字，并称“要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性、有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据”。

有效性和安全性受质疑

除了乐复能的审批程序瑕疵，乐复能的有效性与安全性也遭到质疑。

药品的临床研究主要就是证明药品的安全性和有效性，而杰华生物的乐复能只进行了3个月的双盲试验，3个月的开放标签治疗。

杰华生物解释，使用乐复能单药治疗乙肝，在试验没有证实其疗效前，对病人存在未知的风险：如数据不支持乐复能疗效，则耽误治疗时间。此外，按照当时治疗指南要求，乙肝用免疫治疗药物——干扰素治疗的疗程至少达到6个月时间，乐复能临床双盲试验治疗3个月的数据还不能完成分析和解除盲态，按伦理要求必须为试验病人进行3个月的开放治疗，由病人自愿选择试验用药或对照物。中期分析显示，3个月的双盲治疗完成后，所有试验病人总体疗效优于现有药物，最后患者都选用乐复能作为后3个月的开放治疗药物。

目前治疗乙肝的药物有两类，即核苷(酸)类似物NAs以及干扰素药物。而乐复能试验对照药物选用的只是普通干扰素类，有人据此质疑乐复能的有效性。

杰华生物解释，按照双盲试验要求，试验药物与对照药物在外观、包装、使用方法等必须尽量一致，而NAs是口服，乐复能只能注射且前期为每日一次，所以只能选择干扰素而非NAs作为双盲试验对照药，长效干扰素因用药时间不同，为每周注射一次，也只能排除在试验外。

干扰素和NAs经过长期大规模临床使用，大数据显示常规单药治疗的E抗原转阴率(表示肝细胞内乙肝病毒复制停止)都未达到30%。而杰华生物委托第三方分析显示，乐复能3个月的HBeAg血清转换率(E抗原转阴、E抗体出现)的疗效与普通干扰素和长效干扰素1年疗效相当。

至于安全性，乐复能在药品说明书的不良反应一项所列较多，多数患者出现发热、头痛、乏力、肌肉酸痛、肠胃系统反应等，足足有3个自然段介绍了副作用。

刘龙斌认为，中国很多药的副作用注明不多，这是不对的。而现在购买进口的抗生素，说明书里列明较多副作用，这是中国需要学习的方面。如果在药品安全性基础上，列明问题，并在摸索中解决，这是进步。

另外，杰华生物官网显示，乐复能分子系具有抑制病毒复制、肿瘤细胞增殖及免疫功能调节作用的广谱免疫治疗蛋白质药物，其潜在临床应用范围可覆盖病毒性疾病、肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。截至目前，乐复能实验室研究结果显示：乐复能对乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、禽流感病毒等有直接抑制作用；体外对14种肿瘤细胞系有较强的抑制肿瘤细胞增殖作用，如肝癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、食道癌等。

有这么多的功能，乐复能岂非成了万能药？是否夸大了效果？刘龙斌称，首先这只是研究的“潜力”。乐复能具备广谱治疗功效，近年广谱治疗概念在国内逐渐被接受。

曾试图引进投资者

目前杰华生物的所有投资均为高管出资，在2018年也曾试图引进投资者，但最终不了了之。2018年4月，银鸽集团试图介入杰华生物，约定银鸽集团和 iCapital Limited 共同设立离岸公司作为投资主体，通过受让老股以及投资新股的方式以 2.73 亿美元收购杰华生物1400万股股份，占杰华生物扩大股份后的10%。

刘龙斌向证券时报记者透露了当时的细节，包括谈判细节、估值过程，他说银鸽集团很有诚意，及时缴纳保证金，现在仍有大量资金在杰华生物股东账上，但是因为银鸽集团内部有不少问题，最终决定终止。

融资虽未成功，但给了杰华生物一个估值，若银鸽集团投资成功，投后估值约为27.3亿美元。

根据统计，中国有2000万~3000万乙肝病人，每年有100万人左右的新增病人，刘龙斌认为，杰华生物计划一年治疗20万病人，也就是病人总数的1%左右，占新增病人的五分之一。而且，药物进入医保之后，一般销量会大幅增加。

对于公司如何推进乐复能的抗肿瘤研究，刘龙斌称，目前公司的研究，除了乙肝在中国已经批准，之后进行的新药用途研究，希望在国际上向全世界的监管系统申报，同步向中国申请注册批准。