乐普医疗:高瞻远瞩 强势进军肿瘤免疫治疗领域
类别：公司研究机构：中国银河证券股份有限公司研究员：李平祝日期：2018-01-09
1.事件:
1月5日,公司发布公告:
(1)2亿元参设乐普生物,布局肿瘤免疫治疗产业化平台。公司将肿瘤免疫治疗规划为未来高速成长的新动能,为降低初期进入新领域的可能风险,同时享受未来成功的巨大受益,以及为公司未来更大力度进入该领域开辟路径,公司拟与厚德科技(乐普医疗董事长蒲总100%控股)共同设立乐普生物。其中,公司拟出资2亿元,持有乐普生物20%股权。厚德科技拟投资8亿元,持有其80%股权。目前已与上海闵行区政府就乐普生物生产基地相关事宜签署用地框架协议,并在全球范围内寻找与PD-1/PD-L1联用的各种生物或小分子药物。
(2)投资澳洲Viralytics公司,构筑肿瘤免疫治疗行业竞争壁垒。公司拟使用自有资金2963.37万澳元等值人民币,通过参与定增的方式投资澳洲Viralytics公司,拥有其13.04%股权。Viralytics主要从事溶瘤病毒免疫疗法的研发和商业拓展,拥有可选择性感染和杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒,其核心产品是可静脉滴注的溶瘤病毒CAVATAKTM,目前正处于多项I期和II期临床试验中。公司通过投资Viralytics,可进一步将CAVATAKTM引入中国并在国内开展临床试验。
2.我们的分析与判断
(一)小股权参设乐普生物,高安全边际搭建肿瘤免疫治疗平台
肿瘤免疫治疗市场方兴未艾,PD-1/PD-L1前景广阔。首先,全球癌症发病和死亡情况不容乐观,根据《世界癌症报告》,2012年全球癌症发病人数1400万人,死亡820万人。预计2020年发病和死亡人数将分别达到1650万人和1036万人。我国形势更为严峻,2012年新增307万癌症患者以及约220万患者死亡,预计2030年癌症发病和死亡人数将分别达500万和386万人。其次,肿瘤治疗市场空间巨大。根据IMS报告,2016年全球癌症治疗和辅助性护理以及辅助治疗药物费用已达到1130亿美元。而2016年中国抗肿瘤药物市场规模约1110亿元,预计2018年可达近1450亿元。再次,肿瘤免疫治疗在全球癌症治疗费用中占比较大,增速较快。继化疗药物和靶向药物后,肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗技术的第三次技术革命。据MarketsandMarkets分析,2016年全球肿瘤免疫治疗市场规模约619亿美元,预计未来5年将保持14%的年均复合增长率,2021年市场规模可达1193.9亿美元。最后,PD-1/PD-L1市场前景广阔。肿瘤免疫治疗以免疫检验点单抗疗法为主,目前全球上市的主要产品包括PD-1单抗Opdivo和Keytruda,以Tecentriq为代表的PD-L1单抗,和CTLA-4单抗Yervoy等,产品自上市以来销售额始终高增长。据FiercePharma预测,2022年Opdivo销售额可达126.2亿美元,Keytruda将达到65.6亿美元。
由乐普医疗董事长蒲总100%控股的厚德科技拥有在研的PD-1和PD-L1产品产权,乐普生物成立后将产品产权注入。目前国内PD-1/PD-L1研发第一梯队的公司包括信达生物、恒瑞医药、百济神州等,其中信达的IBI308已在2017年底率先报产。泰州翰中生物的PD-1研发处于第二梯队,产品在2017年8月经CFDA批准开展临床,目前正处于I期临床试验阶段。根据公开资料,翰中生物成立于2016年11月,2017年12月15日由厚德科技完全持有。此外,厚德科技也与天境生物(转让方)和皓阳生物(合作方)签署了PD-L1技术转让合同,拥有该产品的全部产权,预计2018年底获批开展临床。待乐普生物成立后,厚德科技将依成本将上述PD-1和PD-L1产品资产注入乐普生物。
公司以小股权参设乐普生物,能以较高安全边际搭建肿瘤免疫治疗平台。根据公告,蒲总100%控股的厚德科技将出资8亿元持有乐普生物80%股权,公司将出资2亿元持有乐普生物20%股权。我们认为从股权结构来看,小股权参设乐普生物既降低了初期进入新领域的可能风险,也可享受乐普生物未来成功的巨大受益,可以较高的安全边际搭建肿瘤免疫治疗平台。同时,乐普生物未来能以拥有的PD-1/PD-L1资产为基础,持续开发与之联用的各种药物,形成产品组合,为公司未来更大力度进入该领域开辟了路径。
(二)投资Viralytics引入CAVATAK,构筑肿瘤免疫治疗竞争壁垒
溶瘤病毒可选择性地杀死肿瘤细胞,且可与免疫检查点疗法联用提高治疗效率。溶瘤病毒是一种天然的或通过遗传学改变且具有复制能力的病毒,经过高度稀释的减毒病毒能利用靶向肿瘤细胞中抑癌基因的失活或缺陷,选择性地在靶细胞内复制,最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡,而在正常细胞内只是少量存在或不能增殖。溶瘤病毒治疗则指在被感染的癌细胞内,利用病毒自我复制达到破坏宿主细胞,并利用病毒原有的直接杀伤肿瘤细胞的功效达到治疗目的。更重要的是,溶瘤病毒可与PD-1/PD-L1等免疫检查点疗法联用,提高治疗效率。图3展示了Viralytics公司的溶瘤病毒产品CVA21与PD-1联用的治疗原理:首先,感染肿瘤细胞,改变肿瘤微环境,激活肿瘤组织内免疫细胞:CVA21病毒侵入肿瘤细胞并不断复制,刺激肿瘤内的免疫细胞,将肿瘤的微环境由免疫抑制变为免疫激活状态。其次,被感染的肿瘤细胞释放出大量细胞因子,造成肿瘤外免疫细胞的大量浸润。最后,释放抗原吸引T细胞,与PD-1联用加强杀伤作用。肿瘤细胞被溶瘤病毒裂后解释放抗原,这些抗原被抗原呈递细胞表达,吸引大量的CD8+T细胞聚集,联合PD-1可发动对肿瘤细胞的大规模杀伤。以Amgen的溶瘤病毒产品T-VEC为例,其分别于2015年10月和12月取得美国FDA和欧洲药学会批准,用于手术切除后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗,汤森预计T-Vec销售额为3.88亿美元/年。
Viralytics核心在研品CAVATAKTM具有给药途径、低毒性、起效快等系列优势。Viralytics公司的核心产品CAVATAKTM是一种基于A21型柯萨奇病毒(CVA21)的溶瘤病毒,相对于其他溶瘤病毒,具有以下优点:(1)具备3种潜在给药途径(静脉滴注、瘤内注射、膀胱内灌注),优于现有产品(主要为瘤内注射);(2)安全低毒。产品源自引起普通感冒的病毒,3级及以上不良反应率低;(3)病毒颗粒小(25nm)且无包膜,更易扩散;(4)起效快。CVA21是天然病毒,遗传稳定且复制周期仅6小时,短于牛痘病毒(8小时)、HSV病毒(18小时)和CMV病毒(72小时)治疗起效更快。(5)只有低于10%的人感染过CVA病毒,产生免疫记忆的比例低。
CAVATAK多个临床试验正处于有序推进阶段。CAVATAK具有治疗黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和膀胱癌的潜力,其治疗晚期黑色素瘤的适应症于2005年12月获得FDA孤儿药认定。根据ClinicalTrials信息,目前Viralytics公司正在或计划开展的临床试验如表1所示,包括10项处于临床I、II期的项目和4个处于临床前阶段阶段的项目。其中,CAVATAK单药治疗中,适用于黑色素瘤的CALM和CALMExtension的II期临床已完成,适用于非小细胞肺癌、前列腺癌、黑色素瘤和膀胱癌的KEYNOTE-200VLA-009A处于I期临床阶段。CAVATAK与其他药物联合用药中,适用于黑色素瘤的CPARA(与Keytruda联用)和MITCI(与Yervoy联用),适用于非小细胞肺癌、膀胱癌的KEYNOTE-200VLA-009B(与Keytruda联用),和适用于非小细胞肺癌的NSCLC(与Keytruda联用)均处于I期临床阶段。适用于非肌肉浸润膀胱癌的CANON试验已完成I期临床。已有结果表明CAVATAK单药和联合用药的临床试验均进展顺利。一方面,单药治疗中,CALM试验II期结果显示已超额达到主要临床终点。根据起始设立目标,主要临床终点要求54名患者中6个月免疫相关无进展生存率(irPFS)为18.5%(10/54),而该终点在对30名患者治疗后即达到。待入组患者全部完成治疗后,6个月irPFS为38.6%(22/57)。次要临床终点6个月以上的持续缓解率(DRR)为21.1%(12/57)。另一方面,联合用药治疗中,CAPRA试验临床1b结果显示与Keytruda联用可显著提高疗效且安全性好。2017年11月,第32届肿瘤免疫治疗协会年度会议上公布了CAVATAK与Keytruda联用治疗黑色素瘤的临床1b结果(见图4、5),初期最佳总缓解率(BORR)为61.0%(14/23),其中对于IVM1c期患者的BORR高达64%(7/11),疾病控制率(DCR)为78.3%(18/23),而Keytruda的单药总缓解率仅为33%。并且1b结果显示联用治疗安全性好,仅有2例出现3级不良反应。我们认为,考虑到PD-1/PD-L1单独使用时较低的有效率(仅20-40%),联合用药以提高肿瘤免疫治疗的治疗效果是未来该领域的重点方向,而CAVATAK的CAPRA1b结果展现出溶瘤病毒在肿瘤免疫治疗联合用药中的巨大潜力和光明前景。
投资Viralytics可与乐普生物发挥协同作用,构筑公司在肿瘤免疫治疗领域的技术壁垒。目前Viralytics尚未盈利,2016年其总资产为4602.8万澳元,净资产为4394.1万澳元,亏损713.3万澳元。2017年上半年其总资产为4253.9万澳元,净资产为3960.8万澳元,亏损1229.4万澳元。但公司的核心在研溶瘤病毒产品CAVATAK具备给药途径、低毒性、起效快等一系列优势,目前处于临床试验阶段和临床前研究阶段项目共10余个,且最新的I/II期临床试验结果表明CAVATAK不仅在单药治疗黑色素瘤中表现出较好的效果,且在与Keytruda的联用中可在保证安全性的基础上显著提高治疗有效性。此外CAVATAK亦展现出治疗肺癌、膀胱癌、头颈癌和前列腺癌的潜力。我们认为投资Viralytics、引入CAVATAK不仅可以扩充公司的肿瘤免疫治疗产品线,同时结合乐普生物成立后注入的PD-1和PD-L1产品,公司有望形成独特的肿瘤免疫治疗产品组合,构建竞争壁垒。
3.投资建议
作为心血管大健康全生态平台型企业,我们认为公司的心血管器械产品线齐全,未来里程碑式新品陆续获批,有望加速进口替代过程,实现业绩跨越式增长。公司药品板块在抗凝、降压、降脂和降糖领域的布局已基本完备,且销售团队真正掌控基层医疗机构和药店终端,未来有望凭借创新推广方式量价齐升。同时公司在医疗服务和新型医疗领域的布局亦将加速销售渠道下沉,促进各细分业务协同发展。此次参设乐普生物并投资Viralytics公司,表明公司以较高的安全边际强势进军肿瘤免疫治疗领域并搭建行业竞争壁垒,未来有望成为公司业绩长期高速增长的新动能。我们认为公司业绩将维持高增长态势,预计2017-2019年归母净利为9.17/13.17/17.37亿元,EPS为0.51/0.74/0.97元,对应PE为49/34/26倍。维持“推荐”评级。
4.风险提示
研发进度不及预期,整合不及预期。
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