证券之星消息,近期诺诚健华(09969.HK)发布2024年年度财务报告,报告中的管理层讨论与分析如下:
业务回顾:
奥布替尼的商业化成绩及里程碑
奥布替尼(宜诺凯)是我们第一款核心的商业化产品,是一种高选择性、不可逆的BTK抑制剂,已于2022年成功纳入中国的国家医保目录,可用于治疗复发难治CLL/SLL和治疗复发难治MCL,并已于2024年纳入新版国家医保目录治疗复发难治MZL患者,价格与2023年相同。自从在中国内地推出以来,奥布替尼(宜诺凯)已被纳入CSCO指南,并被列为治疗复发难治CLL/SLL及复发难治MCL的一级推荐方案,亦获推荐为BTK抑制剂联合化疗用以治疗复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤(「DLBCL」)及原发性中枢神经系统淋巴瘤(「pCNSL」)的治疗方案之一。
本集团于截至2024年12月31日止年度的总收益为人民币1,009.4百万元,其中奥布替尼于截至2024年12月31日止年度的收益为人民币1,000.4百万元,首次超过人民币10亿元,是本公司的重大里程碑,较截至2023年12月31日止年度增长49.1%。我们的内部有约330名经验丰富的销售及营销专家,奥布替尼的销售覆盖面已迅速渗透至核心城市和全国领先医院。我们预计可凭借以下优势,在所有渠道抢占可观市场份额:(i)奥布替尼的三个已获批适应症均已纳入国家医保目录;(ii)奥布替尼是中国首个且唯一获批用于治疗复发难治MZL的BTK抑制剂;(iii)商业能力显著增强;及(iv)患者依从性提高及DOT延长。
建立在血液肿瘤领域领导地位
奥布替尼是我们的核心疗法,在我们丰富的血液瘤在研药物中发挥核心作用。除奥布替尼外,坦昔妥单抗预计将于2025年上半年获得BLA批准,ICP-248(mesutoclax)于2025年第一季度进入与奥布替尼联合用于1LCLL/SLL固定疗程治疗的III期临床试验。奥布替尼、坦昔妥单抗及ICP-248共同构成一个强大的产品组合,将为我们在血液瘤领域的战略奠定坚实的基础。凭借这一强大的组合以及内外部持续研发,我们的目标是成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。我们始终致力于利用单一和组合疗法攻克NHL、白血病及多发性骨髓瘤等重大疾病,为全球患者提供有效的解决方案。
全面覆盖血液瘤领域
奥布替尼用作治疗血液肿瘤疾病
截至本公告日期,我们已在所有以奥布替尼治疗肿瘤及自身免疫性疾病的临床试验中,对1,300多名患者完成给药。除复发难治CLL/SLL及复发难治MCL外,奥布替尼还被批准用于复发难治MZL,这使其成为中国大陆首个且唯一获批用于治疗复发难治MZL的BTK抑制剂。此外,多项针对一线和二线治疗各种血液恶性肿瘤的注册试验正在中国进行。临床资料显示,奥布替尼的高选择性及卓越的靶点占有率,使其拥有更好的安全性和有效性。
奥布替尼用作治疗复发难治MZL
MZL是一种惰性B细胞NHL,亦是中国第二高发的淋巴瘤,占所有淋巴瘤的8.3%。MZL主要影响中老年人,全球年发病率呈上升趋势。在一线治疗后,复发难治MZL患者缺乏有效的治疗选择。
于2023年4月,奥布替尼获中国NMPA批准用于治疗复发难治MZL患者。奥布替尼是目前中国首个且唯一获批准用于治疗复发难治MZL的BTK抑制剂。
于2023年6月16日,我们在第十七届国际恶性淋巴瘤会议(「ICML」)的口头报告环节中展示了奥布替尼的最新临床数据。奥布替尼在中国复发或难治性MZL患者中展现出持续缓解的高应答率和良好的耐受性。主要终点是IRC根据卢加诺2014年分类所评估的ORR。
入组的中国患者中,大多数患者已处于疾病晚期,其中IV期占75.9%。中位随访时间24.3个月,IRC评估的ORR为58.9%。DoR中位数为34.3个月,而中位无进展生存率尚未达到。12个月的PFS率为82.8%,而OS率为91%。治疗耐受性总体良好,大多数TRAE属1级或2级。
我们目前正在进行一项随机、对照、双盲的III期研究,以评估奥布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗(「R2」)对比安慰剂联合R2治疗复发难治MZL的疗效和安全性。
根据ASH2023公开披露的数据(JiadaiXu,Lu-YaCheng,YangKe,etal.Blood2023;
142(Supplement1):6146.),奥布替尼联合利妥昔单抗治疗MZL颢示较好的抗肿瘤活性和良好的安全性。该等结果表明MZL的潜在一线治疗策略。共10名患者中,3名(30%)获得CR,6名(60%)获得PR,ORR为90%。在13.0个月(范围为7.8至24.7)的中位随访后,未达到中位PFS,6个月PFS率为100%。由于并无死亡病例,故未能评估OS。截至2023年5月6日,8名患者接受奥布替尼维护治疗,维护治疗的持续时间中位数为9.6个月(范围为3.0至17.8)。维护治疗期间的ORR为75%(6/8),其中1名患者病情稳定,1名患者病情进展。概无发现严重不良事件,亦无报告房颤、腹泻及大出血等脱靶相关的不良事件。
奥布替尼用于治疗1LCLL/SLL
这是一项随机、多中心、开放性的III期研究,评估奥布替尼对未经治疗的CLL/SLL受试者的疗效及安全性。本次研究的主要终点是IRC评估的PFS。
1LCLL/SLL的注册性III期试验已完成。我们已于2024年下半年在中国提交NDA。
奥布替尼用于治疗1LMCL
我们正在一线MCL受试者中启动一项全球的随机、双盲、多中心的III期临床试验,以奥布替尼联合利妥昔单抗及苯达莫司汀对比苯达莫司汀。
奥布替尼用于治疗复发难治CLL/SLL
我们进行了一项开放性、多中心的II期研究,旨在评估复发难治CLL/SLL患者每天口服150毫克奥布替尼后的安全性及有效性。试验共招募了80名复发难治CLL/SLL患者。根据截至2023年6月26日的数据,中位随访时间为52.4个月,其中42.5%的患者仍在研究治疗中。研究者评估的ORR为93.8%,CR为30%。达到首次应答的时间中位数为1.84个月。DOR及PFS的中位数分别为52个月及50个月。在类似的中位随访时间中,奥布替尼对于治疗复发难治CLL/SLL显示出远高于其他BTK抑制剂的CR率。除之前观察到的情况外,长期随访并无发现安全信号。与先前报导的安全性结果相似,大多数AE为轻度至中度,显示奥布替尼具有良好耐受性。
奥布替尼用作治疗复发难治MCL
MCL是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种亚型,由淋巴结滤泡套区B淋巴细胞恶性转化引起。MCL最常发生于中位年龄为60岁的男性中,大多数患者在初诊时已处于疾病晚期。尽管一线化学免疫疗法的缓解率很高,但大多数患者最终会复发并需接受后续治疗。当前,复发难治MCL尚无标准治疗方法。美国食品及药物管理局批准的针对此患者群的治疗方法仍然有限,且该等治疗方法CR率低、缓解时间短、老年患者的安全性和耐受性较差。
于2023年5月2日,权威的血液学杂志《Blood》旗下的《BloodAdvances》(同时也是ASH的期刊)发表了奥布替尼治疗复发难治性MCL的临床研究结果。该期刊的结论是,经过长期随访,奥布替尼在复发难治MCL患者中的疗效显著,且耐受性良好。
共有106名患者参加了该研究。截至2023年6月9日,在46.98个月的中位随访后,基于传统的计算机断层扫描(「CT」),经研究者的评估,ORR为83%,其中35.8%达到完全缓解、3.8%获得未证实完全缓解(「CRu」),而43.4%获得PR。患者对治疗有快速反应。DoR的中位数为25.79个月,PFS为24.94个月。OS中位数达56.21个月。奥布替尼的耐受性良好,并显示出良好的安全性。
一项在中国进行的有关奥布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗(OLR)治疗未经治疗的MCL患者的前瞻性、多中心、单臂II期研究(HuilaiZhang,LipingSu,LihongLiu,etal.Blood2023;142(Supplement1):736.)显示,在21名(75.0%)完成6个周期的诱导治疗并可评估患者中,16名(76.2%)获得CR,5名(23.8%)获得PR,总体缓解率为100%。此外,上述21名患者中的18名可进行微小残留病灶(「MRD」)分析,该18名患者的外周血MRD(「PB-MRD」)及骨髓MRD(「BM-MRD」)均为阴性。未达到中位DoR及中位PFS,估计12个月DoR率及PFS率分别为90.9%及92.3%。
奥布替尼治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤(「pCNSL」)
在EHA2023年大会期间,我们公布了无化疗联合治疗方案(泊马度胺、奥布替尼、利妥昔单抗序贯高剂量甲氨蝶呤)治疗新诊断的pCNSL患者的II期研究初步结果。
这是首个在化疗前使用靶向组合疗法来治疗初诊的pCNSL(「NDpCNSL」)的研究。泊马度胺、奥布替尼和利妥昔单抗联合治疗方案展现了较高的ORR和良好的耐受性,展现了无细胞毒性一线治疗pCNSL的潜力。
复发难治pCNSL患者的生存机会仍然渺茫,缺少已批准的疗法或广泛接受的标准疗法。八名研究者发起的研究于2022年公布了结果,显示基于奥布替尼的治疗方案对NDpCNSL及复发难治CNSL具有成效的数据。奥布替尼联合免疫化疗在NDpCNSL患者中的ORR介乎88.9%至100%,CR率介乎53.9%至61.8%。绝大多数NDpCNSL患者对奥布替尼加传统免疫化疗的联合治疗反应良好,超过一半患者达到完全缓解。值得注意的是,在这些研究中未达到中位PFS(「mPFS」),6个月PFS率介乎63.6%至100%。
在复发难治性情况下,大约60%的复发难治CNSL患者达到缓解,ORR为60%至86.7%,其中大多数缓解者达到完全缓解。mPFS为9.8个月,与过往录得的约3个月的mPFS相比有了显著改善。
BCR信号增强的患者,尤其是MYD88突变的患者展示出更好的疗效。这与奥布替尼的作用机制(「MOA」)一致,旨在靶向这些特定的分子途径。重要的是,奥布替尼具有优良的血脑屏障(「BBB」)渗透性,而BBB是治疗中枢神经系统疾病的关键特征。每天口服150毫克导致中位脑脊液浓度为21.6纳克╱毫升,中位BBB渗透率为58.6%。
奥布替尼联合免疫化疗具有良好的耐受性和可控性。这些研究中观察到的安全性与之前临床试验的结果一致。至今,尚未在pCNSL患者中观察到新的安全问题。
奥布替尼联合ICP-248(BCL-2抑制剂)
BTK抑制剂的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗格局,特别是CLL/SLL。这些抑制剂改变了CLL的治疗模式,该疾病由重复固定疗程的化学免疫疗法治疗转变为通过连续每日口服疗法治疗。与传统一线CLL化学免疫疗法相比,BTK抑制剂改善了PFS,而与氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗化学免疫疗法相比,BTK抑制剂亦显示OS有所改善。尽管有上述进展,BTK抑制剂并不能完全消除疾病,且实现难以侦测的微小残留病灶的疾病缓解情况极少。这需要持续用药,增加了耐药性及慢性毒性的风险。
BCL-2是一种抗凋亡蛋白,可使细胞抵抗程序性死亡。BCL-2失调是B细胞淋巴瘤发病机制的关键过程。
BCL-2抑制剂和BTK抑制剂的联用可加深CLL/SLL及MCL患者的应答程度并诱导更长的缓解持续时间。对于CLL/SLL患者,这种联合治疗策略亦提供固定疗程的治疗选择。我们正在探索奥布替尼联合ICP-248(BCL-2抑制剂)治疗CLL/SLL的潜力。此外,双口服药物联用提供了更好的可及性。
ICP-B04(坦昔妥单抗)
我们已成功完成II期关键试验的患者招募,且坦昔妥单抗联合来那度胺治疗不符合ASCT条件的复发难治DLBCL成年患者的BLA已于2024年6月获NMPA的CDE受理,并纳入优先审评。预计我们将于2025年上半年获批NDA。
这是一项单臂、开放性、多中心的II期临床研究,旨在评估坦昔妥单抗联合来那度胺治疗复发难治DLBCL患者的安全性及有效性。主要终点为通过研究者及IRC评估ORR。次要终点为DCR、DoR、PFS、进展时间(「TTP」)、反应时间(「TTR」)、OS及安全性。EHA2024年大会期间展示了临床数据。根据截至2024年1月29日的数据,IRC评估的ORR为73.1%,其中32.7%的患者达到CR,40.4%的患者达到PR。研究者评估的ORR为69.2%,其中34.6%的患者达到CR,34.6%的患者达到PR。
坦昔妥单抗联合来那度胺已在美国获得加速批准,并已在欧洲获得有条件批准,可用于治疗不符合ASCT条件的复发难治DLBCL成人患者。坦昔妥单抗获批准用于治疗复发难治DLBCL,并且是第一种可用于复发难治DLBCL患者二线治疗的疗法。由于在B-NHL中具有类似的作用且表达更为稳定,这种针对CD19的免疫疗法有望成为B-NHL的另一种基础治疗手段。
在目前CSCO指南中,坦昔妥单抗联合来那度胺的疗法获正式列为治疗不适合进行ASCT的复发难治DLBCL成年患者的二级推荐方案。
截至本公告日期,香港特别行政区卫生署、澳门及台湾已批准坦昔妥单抗加来那度胺联合疗法的BLA,可用于治疗不符合ASCT条件的成年复发难治DLBCL患者。此外,根据博鳌乐城国际医疗旅游先行区及大湾区的先行项目,瑞金海南医院及广东祈福医院为符合条件的DLBCL患者开具坦昔妥单抗联合来那度胺的处方。
截至本公告日期,坦昔妥单抗已在北京、上海、河北、海南省、苏州市、无锡市、佛山市及成都市等中国内地超过32个省市获纳入境外特殊药品目录。
ICP-248(Mesutoclax)
ICP-248为一种新型、口服可吸收的选择性BCL-2抑制剂。BCL-2为细胞凋亡通路的重要部分,在多类血液恶性肿瘤中有过度表达。BCL-2抑制剂通过激活导致癌细胞快速凋亡的内源性线粒体凋亡途径而显示出抗肿瘤作用。我们研发了ICP-248,ICP-248是一种具有更高的代谢稳定性和更低的药物相互作用(「DDI」)负荷的选择性BLC-2抑制剂。鉴于奥布替尼卓越的安全性及疗效,我们相信ICP-248与奥布替尼联用,将可克服现有BCL-2抑制剂所观察到的耐药性问题。我们计划开发ICP-248,联合奥布替尼以治疗CLL/SLL及其他NHL。
截至最新更新时间,共42名TNCLL/SLL患者入组接受ICP-248联合奥布替尼治疗。未观察到肿瘤溶解综合征的临床或实验室证据。该II期研究仍处于早期阶段。联合治疗的中位持续时间为5.5个月,期间我们观察到以下数据:ORR、影像学检查靶病灶CRR及uMRD率分别为100%、53.4%及46.2%(MRD检测点:联合治疗开始后12周)。我们期待随着后续治疗这些结果会进一步改善。2025年2月,CDE同意在中国启动ICP-248联合奥布替尼用作CLL/SLL患者一线疗法的注册性III期临床试验。预计首例患者于2025年3月入组。我们将全力推进该联合疗法,尽快造福1LCLL/SLL患者。
ICP-248的I/II期剂量递增及扩展试验针对复发难治CLL/SLL、复发难治MCL及其他非霍奇金淋巴瘤患者,已显示出积极结果。该试验显示出良好的安全性和药代动力学特性,令ICP-248在其他BCL-2抑制剂中脱颖而出。迄今为止,已有62名患者接受给药。16例复发难治CLL/SLL及24例复发难治MCL患者已接受125mgICP-248治疗及至少一项缓解评估:复发难治CLL/SLL患者的ORR为87.5%,CRR为6.3%,而复发难治MCL患者的ORR为79.2%,CRR为37.5%。在17例既往BTK抑制剂耐药患者中,ORR为70.5%,CRR为23.5%;在10例既往BTK抑制剂治疗失败的复发难治CLL患者中,ORR为80.0%,CRR为10.0%。2025年3月,我们向CDE提交B类会议申请,申请针对既往BTKi治疗失败的复发难治MCL患者开展ICP-248的II期单臂注册试验。此外,我们目前正在美国及欧盟进行一项针对复发难治NHL的单药治疗桥接试验。
ICP-248亦已获监管部门批准在中国及澳大利亚开展AML的临床试验。剂量递增及扩展研究正在进行中。
ICP-B02(CM355)
ICP-B02是我们与康诺亚共同开发的,作为单一疗法或联合治疗使用以治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的CD20×CD3双特异性抗体。在临床前研究中,与主要竞争对手相比,它展现出更强的T细胞依赖性细胞毒性(「TDCC」)活性,细胞因子释放更少。
截至本公告日期,我们已完成ICP-B02IV的剂量递增,目前正在评估SC。令人鼓舞的是,我们的IV及SC制剂的初步数据显示对FL及DLBCL患者具有良好疗效。
在临床研究中,ICP-B02在外周血和组织中诱导B细胞快速深度耗竭。ICP-B02(SC及IV)在复发难治NHL患者I/II期临床试验首次输注后诱导外周B细胞的深度及持续耗竭。两名基线骨髓受累的患者在达到CR后接受重新评估,骨髓中CD19或CD20阳性B细胞完全耗竭,表明组织中的B细胞深度耗竭。鉴于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中的关键作用,ICP-B02具有更好的可及性和耐受性,可能在严重自身免疫性疾病中具有更广泛的应用前景。
2025年1月,本公司附属公司北京诺诚健华、康诺亚(股份代号:02162)附属公司成都康诺亚、本公司与成都康诺亚的合资企业北京天诺健成医药科技有限公司(由北京诺诚健华和成都康诺亚各持股50%)与Prolium就ICP-B02的开发及商业化订立独占许可协议。
根据协议条款,Prolium被授予在全球非肿瘤领域以及除亚洲以外的全球肿瘤领域,开展ICP-B02的开发、注册、生产和商业化的独占权利。北京诺诚健华和成都康诺亚各自拥有ICP-B0250%的权利,未来合作收益将由北京诺诚健华和成都康诺亚平分。
北京诺诚健华和成都康诺亚将按各50%的所有权合计获得1,750万美元的首期及近期付款,并根据特定临床、监管及商业化里程碑的实现情况,有权合计获得最高5.025亿美元的额外里程碑付款。同时,双方还将获得未来产品净销售额的分层特许权使用费,且作为本次交易对价的一部分,北京诺诚健华和成都康诺亚(或其指定人士)还将有权获得Prolium的少数股权。
业务展望:
接近诺诚健华成立第十周年,我们预计2025年将是充满变革、持续高速增长及全球扩张的一年。向诺诚健华2.0的过渡正在顺利进行中,我们正在拓展在研管线及商业化工作,以满足创新疗法日益增长的全球需求。我们将继续利用强大的研发及商业化能力,巩固我们的生物制药全球领导者地位。我们2025年的战略重点包括:
通过战略合作加速全球扩张
2025年,随着我们加快全球扩张,业务发展成为我们的战略重点。我们始终坚持通过科学创新造福全球患者。凭借差异化和先进的临床阶段产品管线,以及有前景的早期候选药物,我们具有得天独厚的优势,能够满足自身免疫性疾病和肿瘤学领域未被满足的关键医疗需求。我们的创新科学和专注的治疗策略使我们能够为全球患者和合作伙伴创造价值。
今年,我们强势开局,与Prolium开展战略合作,开发及商业化ICP-B02(一种CD20XCD3双特异性抗体),这是我们扩大国际影响力的关键步骤。随著多项资产同时推进,我们看到进一步战略交易机会。随著我们在全球范围内扩张并充分发挥我们产品管线的商业潜力,业务发展仍将是关键的增长引擎。
建立在血液肿瘤领域领导地位
奥布替尼是我们的核心疗法,在我们丰富的血液瘤在研药物中发挥核心作用。除奥布替尼外,坦昔妥单抗预计将于2025年上半年获得BLA批准,ICP-248(mesutoclax)于2025年第一季度进入与奥布替尼联合用于1LCLL/SLL固定疗程治疗的III期临床试验。奥布替尼、坦昔妥单抗及ICP-248共同构成一个强大的产品组合,将为我们在血液瘤领域的战略奠定坚实的基础。凭借这一强大的组合以及内外部持续研发,我们的目标是成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。我们始终致力于利用单一和组合疗法攻克NHL、白血病及多发性骨髓瘤等重大疾病,为全球患者提供有效的解决方案。
拓展针对B细胞和T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物
奥布替尼在调节B细胞信号通路方面具有良好的安全性和有效性,使其成为一种很有希望的自身免疫性疾病疗法。于2024年9月,FDA与本公司已达成一致,启动奥布替尼用于治疗PPMS患者的III期研究,并鼓励我们启动奥布替尼用于治疗SPMS的第二个III期临床试验。我们将加快该等工作的进度,为患者提供急需的治疗。奥布替尼在ITP患者的治疗中取得良好的PoC结果,特别是曾对GC/IVIG治疗有反应的患者。于2023年上半年,我们已在中国启动注册性III期试验,预计将于2025年完成,并计划于2026年上半年提交NDA申请。基于SLE的IIa期临床试验的积极结果,我们相信奥布替尼可成为潜在治疗SLE的同类首创BTK抑制剂。在中国进行的IIb期试验已于2024年10月完成患者入组。参与试验的患者有186名,治疗持续时间为48周,预计将于2025年第四季度读出数据。
此外,我们正在推进T细胞通路调节剂,其中ICP-332及ICP-488已进入III期临床试验。该等分子为多种自身免疫性疾病提供潜在解决方案,包括AD、银屑病、白癜风、结节性痒疹(「PN」)、SLE及炎症性肠病(「IBD」)。我们亦在探索具有独特机制的自身免疫性疾病新型口服疗法,例如IL-17小分子。我们相信这将满足慢性病治疗中未满足的需求。
实体瘤及ADC平台
在实体瘤领域,我们致力于建立有竞争力的产品组合,将靶向治疗、免疫肿瘤学方法及创新ADC技术相结合。ICP-723已显示出强大的疗效,并将很快提交NDA批准。
此外,我们专有的ADC平台拥有包括ICP-B794(新型B7H3靶向ADC)在内的前景广阔的在研药物,有望彻底改变癌症治疗。我们将于2025年上半年提交ICP-B794的IND,并计划于2025年下半年启动临床试验。该平台让我们得以创造安全性及有效性更高的高度差异化的ADC,预计将成为诺诚健华在肿瘤领域的重要增长动力。
我们的ADC平台基于专有的连接子—载荷技术构建,能够提供有效的癌症靶向疗法。该平台的主要特点包括不可逆的生物偶联、用于增强稳定性的亲水性连接子,以及可增强肿瘤杀伤效果同时最大限度减少脱靶效应的新型高效载荷。随著该平台的发展,我们预计会开发多种差异化ADC候选药物,进一步推动肿瘤领域的精准医疗。
继续通过内部研发及业务拓展扩大我们的在研产品线
我们将继续开发目前处于IND准备阶段的多款候选药物,并持续从我们经过验证的内部药物发现平台产生新的分子实体。
为进一步提升我们的在研产品并优化运营效率,我们将积极寻求与我们的现有组合相辅相成的授权引进及临床合作机会。我们将高度重视可令我们充分发挥已建立的临床开发、商业化及生产能力,以及与我们现有在研产品具有潜在联合治疗协同效应的资产的授权引进。
利用AI推动创新及提高效率
作为一家创新型生物制药公司,我们致力于利用人工智能(「AI」)的力量加速药物发现、优化研发流程及提高运营效率。AI驱动技术使我们能够分析大量数据集,更精确地识别前景广阔的候选药物,并简化临床试验设计。通过将AI整合到我们营运的各个方面,我们的目标是增强决策能力,缩短开发时间,提高为患者带来新疗法的成功机率。展望未来,我们将继续探索AI的潜力,推动创新及创造变革性的治疗解决方案。
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