生物医药行业深度报告:融合蛋白,从technique到science的进阶之路(下篇)

抗体融合蛋白VS单抗:从早期的疗效无差异到更优。抗体融合蛋白和单克隆抗体的结构和作用机理相似,融合蛋白可连接多个受体结构域从而结合更多类型相似配体,理论上可达到更好的效果。随着DNA重组、蛋白表达等技术的成熟,融合蛋白将应用于更多靶向药物的开发。依那西普与英夫利昔单抗、阿达木单抗作用有细微差别,依那西普能结合更多型TNF配体、并且不裂解细胞造成额外损伤,但三者临床疗效无显著差异。雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普均是VEGF靶点抑制剂,由于两个融合蛋白包含多个功能结构域,能与VEGF-A、VEGF-B以及PIGF结合,而雷珠单抗只与VEGF-A结合。头对头试验中阿柏西普疗效优于雷珠单抗。

双抗技术平台优化升级,国内企业快速跟进。T细胞募集型通过结合T细胞上靶点以及肿瘤细胞上的特异靶点,诱导免疫细胞杀伤肿瘤细胞;非T细胞募集型即两个靶点均位于肿瘤细胞上,阻断两条信号通路使疾病控制率更好、减少耐药产生。由于两抗体的结合方式多达50多种,出现了多个不同的双抗合成技术平台。各平台重点解决的问题包括:1)解决错配问题;2)蛋白结构的稳定性;3)后期的纯化;4)如何平衡两个抗体的表达量。目前公认比较有潜力的平台包括BiTE、CrossMAB、Triomab等,BiTE分子量小效率高、稳定性强,Crossmab解决了错配问题。目前全球超过120种双特异性抗体分子进入临床管线,预计超过10个双抗产品处于临床Ⅱ/Ⅲ期。国内双抗技术跟进较快,友芝友的Ybody、健能隆的iTAB、Epimab的FIT-Ig平台均为自主开发,博生吉应用的BiTE技术,信达主要来自与Adimab和岸迈的合作。从融资情况来看,去年9家国内布局双抗研发企业完成融资或并购,涉及金额达到21.44亿元,同比增长211.6%。

国内处于产业化初期,公司各有特色。亿帆医药(002019)的双分子平台效果强于普通Fc融合,第一个产品长效G-CSF预计明年完成三期临床申报FDA、2019年美国上市。自主研发的ITabTM双抗平台技术国际领先,在BiTE的基础上做改进,使得产品半衰期更长、副作用更小,表达系由原核改为真核细胞。国内首个双抗A-337澳洲一期临床获批。康弘药业(002773)核心产品康柏西普是我国首个拥有自主知识产权的获得世卫组织国际通用名的生物1类新药,2016年国内销售额为4.76亿元,随着纳入医保目录和适应症扩展,未来还有较大空间。信立泰(002294)是国内CTP融合技术快速跟进者,其重组人促卵泡激素-CTP融合蛋白于今年4月申报临床,目前处于审评审批中,是默克Elonva的类似物。科伦药业(002422)的多西他赛-白蛋白结合型、重组人血小板生成素拟肽-Fc融合蛋白的临床注册已受理。