生物医药行业深度报告:融合蛋白,从technique到science的进阶之路(上篇)

重磅品种的摇篮,整体市场180亿美元。融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白(融合伴侣)融合而产生的新型蛋白。功能蛋白通常是内源性配体(或相应受体),如细胞因子、激素、生长因子、酶等活性物质,融合伴侣主要包括免疫球蛋白、白蛋白、转铁蛋白等。主要作用有两点:1)提高功能蛋白的稳定性、延长在体内的代谢时间;2)融合一个或多个功能片段,形成高效靶向药物。

自1998年全球第一个融合蛋白药物依那西普上市以来,全球已经上市了13个Fc 融合蛋白药物、2个白蛋白融合蛋白药物、1个CTP 融合蛋白药物,合计约180亿美元市场规模。其中依那西普年销售额超过90亿美元,阿柏西普40亿美元、度拉鲁肽9亿美元。

融合蛋白在长效技术中优势明显。人体内存在的天然活性物数量巨大,但目前作用机制明确、应用到治疗领域的仅几十种,并且由于大部分稳定性差、半衰期短,直接作为药物使用需要频繁给药,在临床应用上受到限制。

目前蛋白(多肽)药物长效化的实现策略主要包括聚乙事醇化(PEG)、蛋白融合、微球化、糖基化或脂肪酸修饰。几种长效技术各有优劣:PEG修饰应用超过20年,而PEG 作为人体内异物有潜在风险;微球对技术和个性化要求高,同时对大分子药物的损耗大;糖基化、脂肪酸修饰等技术的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。融合蛋白技术主要依靠融合伴侣的长效机制,可通过FcRn 介导的循环途径和增加分子大小来延长半衰期;仍基因水平将融合伴侣与效应分子连接在一起,不需要额外的化学修饰,纯化、制备过程简单,质量控制也相对容易,综合来看是非常有前景的一种长效化手段。

常用的融合伴侣包括抗体Fc、人血清白蛋白和CTP。其中 Fc 融合蛋白应用最多,可利用抗体Fc 段介导ADCC、CDC 等各种生物学功能,并可根据4种亚型介导的细胞毒差异选择融合伴侣。明星产品依那西普、阿柏西普、康柏西普、度拉鲁肽均属于Fc 融合蛋白。人血清白蛋白( HSA) 是血浆中含量最多的可溶性蛋白,无免疫原性、组织分布广,本身也是天然载体,GLP-1受体激动剂阿必鲁肽、凝血因子IX 白蛋白融合蛋白两个产品上市,近10个产品在研。CTP 为人绒毛膜促性腺激素β亚基羧基末端肽,是人体自身的天然长效融合伴侣,所以免疫源性非常低;构廸突变体时不需要插入连接序列而直接在C 端或 N 端融合,设计简单灵活。目前CTP 融合类产品仅默克公司的绒促卵泡素α注射剂在欧洲上市,近十款产品处于在研阶段。

风险提示。研发风险;行业政策风险。