医药保健行业:国内企业积极布局免疫检测点抑制剂,恒瑞医药有望率先突围

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2016年PD-1单抗销量同比上年大幅提升,OPDIVO和KEYTRUDA分别成为全球销量第四大和第六大抗肿瘤单克隆抗体

近年来兴起的免疫检查点疗法不同于直接靶向肿瘤表面抗原的化疗药物,而是通过激活T细胞、增强了整体的免疫反应来控制和杀伤肿瘤细胞。自2014年第一个PD-1抑制剂获批以来,目前已经有3个PD-1/PD-L1抑制剂在多个肿瘤适应症获批。OPDIVO和KEYTRUDA均为IgG4抗体。由于对补体蛋白C1q和Fc受体的低亲和力,IgG4抗体较少引发补体激活和Fc-介导的毒性,从而降低了对T细胞的细胞毒性及其他副作用。相比于靶向CTLA-4的免疫抑制剂Ipilimuumab,PD-1抑制剂安全性大大提高。KEYTRUDA最早于2014年9月获FDA批准,用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌,2016年全球销售额为14.02亿美元,同比增长148%,成为全球销量第六大抗肿瘤单克隆抗体。Nivolumab最早于2014年7月在日本获批,同样用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌,2016年全球销售额为47.94亿美元,同比增长329%,成为全球销量第四大抗肿瘤单克隆抗体。Statista2016年的一份统计报告预测2020年Pembrolizumab和Nivolumab销售额分别将达35.60亿美元和62.01亿美元。

多个PD-1/PD-L1在临床进展中,适应症多集中在黑色素瘤和非小细胞肺癌

截止目前,超过15个PD-1/PD-L1抗体在20种不同的实体瘤或血液瘤的临床研究,总受试对象已经超过2万例。虽然目前尚未定义肿瘤细胞的PD-L1表达与PD-1/PD-L1抗体治疗预后的必然联系,但是有研究表明黑色素瘤和非小细胞肺癌的PD-L1阳性患者对PD-1/PD-L1抗体治疗更加敏感。目前在研的PD-1/PD-L1抑制剂差异具体表现在是否引发ADCC副反应(Avelumab可以引发ADCC而atezolizumab经过修饰后可以减少ADCC副作用)。在研品种超过15个,OPDIVO和KEYTRUDA已经在非小细胞肺癌和黑色素瘤占据较大市场份额,后进入者可能需要在其他适应症布局或者通过不同免疫抑制剂、放化疗联用提高ORR或者OS提高竞争力。目前国内PD-1/PD-L1比较领先的企业有恒瑞医药、百济神州、君实生物和信达生物。恒瑞医药是目前临床进展最快的公司,SHR1210在晚期食道鳞状细胞癌、非小细胞肺癌均已进入III期临床,5月18日信达生物IBI308与多西他赛联用二线治疗非小细胞肺癌的III期临床在国家临床试验登记平台公示,成为第二家进入临床III期的国内公司。

恒瑞医药SHR1210有望成为最快获批国产PD-1抑制剂,看好食道鳞状细胞癌适应症。

根据ASCO2017年披露的SHR1210在实体瘤临床I期结果表明,临床客观缓解率(ORR)为31%,疾病控制率为46.5%。治疗的29例食道鳞状细胞癌患者中10例部分缓解(ORR=34.4%),8例胃癌患者中3例部分缓解(ORR=37.5%),其他适应症因为样本量过小,统计ORR没有意义。Pembrolizumab在晚期食道癌(包括食道鳞状细胞癌和食道腺癌)的1期临床结果显示,Pembrolizumab对于PD-L1阳性晚期食道癌患者的ORR为30%(95%CI:15-53),疾病稳定率9%。恒瑞医药SHR1210在食道鳞状细胞癌患者ORR略优于Pembrolizumab,由于之前临床结果表明PD-1抑制剂在PD-1阳性病人的效果好于非阳性病人,恒瑞医药在食道鳞状细胞癌评估中患者是PD-1阳性的可能性较大。目前公司SHR1210在晚期食管癌的III期临床,晚期肺癌的II期临床正在招募中,SHR1210是国内PD-1抑制剂临床阶段最快的一个。根据其在食道鳞状细胞癌I期临床的结果及目前临床进展到III期,食道鳞状细胞癌适应症获批进程可能最快。我国是食管癌高发区,发病率和死亡率均居世界首位,根据CancerStatisticsinChina,2015的数据,我国食管癌的发病率为22/10万,年平均死亡率为17/10万。由于目前尚无在食管癌获批的PD-1抑制剂,SHR1210一旦获批,有望抢先占据市场

2016年10月,Incyte暂停为SHR-1210的I期研究招募新的受试者,但项目研究依然在推进中。公司想通过进一步评估其安全性和有效性后再决定是否继续开发SHR-1210,未来走势具有不确定性。虽然Incyte公司暂停SHR1210患者招募,但SHR1210在国内的开发并未受影响。

百济神州BGB-A317国内临床进展受益于海外数据

BGB-A317与PARP1/2抑制剂BGB-290联用,38例患者16例肿瘤减少。BGB-A317通过生物工程技术特异性去除了和Fcgamma受体I的结合能力从而降低药物免疫源性和毒副作用。目前BGB-A317已经在全球400例病人上受试证明了其有效的抗肿瘤性和安全性。在2016年ASCO公布的BGB-A317在实体瘤I期临床临床结果看,39例病人中有3例部分应答(其中两个仍为不确定),13例疾病稳定。在2016年第31届SITC会议中,截止2016年9月30日,99个可评估病人中,有15例已经确定的部分应答患者和23个疾病稳定患者。部分应答患者中包括3例肾细胞癌(3/9)、3例膀胱上皮癌(3/6)、2例胃癌(2/4)、2例Merkel细胞癌(2/2)、1例鼻咽癌(1/4)、1例阴茎鳞状细胞癌(1/1)、1例十二指肠癌(1/1),1例结直肠癌(1/13)和1例胰腺癌(1/2)。海外累计的安全有效性数据为BGB-A317在国内临床进展提供了很好的支持作用。5月11日CFDA发布几份关于鼓励药品医疗器械相关政策的征求意见稿中认可境外临床数据,待政策落地后公司将大大受益于海外临床累计数据,临床审批进程将会加快。目前BGB-A317在霍奇金淋巴瘤的II期临床正在招募中。

君实生物JS001在黑色素瘤适应症进展值得关注

JS001的临床I期临床在复发性晚期癌症和实体瘤上均有评估计。在复发性晚期癌症评估中,ORR=40%。在实体瘤评估中,ORR=22%。22例黑色素瘤患者中有1例完全应答,3例部分应答(ORR=18%),ORR低于Pembrolizumab(Ipilimumab敏感性黑色素瘤ORR=33%;Ipilimumab耐药性黑色素瘤ORR=21%)和Nivolumab(未经治黑色素瘤ORR=50%;经治黑色素瘤ORR=32%),这可能与样本量较小不能完全反应药物效果有关。目前JS001在黑色素瘤和膀胱癌的II期临床正在招募中,由于黑色素瘤发病率高,临床进程可能会快一些,值得关注。