上海艾力斯医药科技股份有限公司
首次公开发行股票并在科创板上市
申请文件第二轮审核问询函之回复报告
保荐机构（主承销商）
深圳市福田区中心三路8号卓越时代广场（二期）北座
二零二零年九月
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
上海证券交易所：
贵所于2020年6月16日出具的上证科审（审核）［2020］348号《关于上海艾力斯医药科技股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的第二轮审核问询函》（简称“问询函”）已收悉，中信证券股份有限公司作为保荐人（主承销商），与发行人、发行人律师及申报会计师对问询函所列问题认真进行了逐项落实，现回复如下，请予审核。
保荐机构对本回复材料中的发行人回复（包括补充披露和说明的事项）进行了逐项核查，确认并保证其真实、完整、准确。
如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书（申报稿）中的相同。
本回复报告的字体：
黑体： 问询函所列问题
宋体： 对问询函所列问题的回复
楷体： 对招股说明书的引用
楷体加粗： 对招股说明书的修改、对2020年1-6月财务数据
补充更新
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
目录
问题1：关于市场空间大.............................................................................................3
问题2：关于单一产品...............................................................................................34
问题3：关于有条件批准上市...................................................................................47
问题4：关于艾氟替尼竞争优势...............................................................................60
问题5：关于股权激励部分出资来自实际控制人借款...........................................73
问题6：关于上海百利佳生医药科技有限公司.......................................................82
问题7：关于江苏艾力斯经营风险.........................................................................101
问题8：关于体外发放薪酬补贴.............................................................................112
问题9：关于第三方资金拆借代偿.........................................................................121
问题10：关于招股说明书披露...............................................................................129
问题11：其他问题...................................................................................................137
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
问题1：关于市场空间大
根据招股说明书及首轮问询回复，发行人核心产品艾氟替尼二线、一线治疗均面临较多竞争。奥希替尼二线、一线治疗均具有良好的治疗效果，在2018年上市首年即占据38%市场份额。到2023年，发行人预计国有产品总体占据70%的市场份额，艾氟替尼可以占据20%-25%的第三代市场份额，由此测算发行人市场销售规模有望达到18.3亿—27.4亿元。一代、二代药物中，除达克替尼外，均进入医保，年治疗费用最低降至1万元以下。
请发行人说明：（1）发行人当前测算的非小细胞肺癌的市场是否包含生物药等产品的市场，结合当前非小细胞肺癌EGFR靶点生物药的研发、上市情况，进一步测算发行人所在化学小分子靶向药的市场；结合非小细胞肺癌市场生物药近几年的市场发展情况、趋势，进一步说明是否存在生物药对以艾氟替尼为代表的小分子靶向药整体市场的进一步抢占情形；（2）结合发行人的产品艾氟替尼与上述分类中竞品的竞争优劣势、以及进入的医保的情况、患者费用等方面，按照一线、二线治疗的分类重新预测发行人可能占有的市场份额及其带来的营业收入；（3）结合奥西替尼、吉非替尼等国外产品和国内产品的市场占有情况，请进一步论证发行人作出2023年国内产品可占据70%市场份额预测的条件、理由及依据；（4）以列表形式测算未来三年内各年度国内EGFR-TKI药物市场规模、第三代EGFR-TKI药物市场规模、艾氟替尼的市场占有率及销售规模；（4）结合奥西替尼和阿美替尼的市场占有情况、艾氟替尼与上述产品的竞争优劣势、纳入医保的情况、医生的用药路径依赖、患者费用负担情况、药品的先行者优势等，同时结合其他临近上市的竞品情况，进一步充分论证发行人作出“艾氟替尼可以占据20%-25%的第三代市场份额”的原因及依据；（5）结合发行人主要竞品在过去一轮国家医保目录谈判中达成（或未达成）的条件、原因，发行人自身产品的价格定位，PAP方案、患者费用等，及其和主要已进入医保竞品的比较情况，进一步说明是否存在医保支付价格低于发行人预期从而导致未能谈判成功进入医保的情形；（6）综合上述发行人产品市场份额的占有情况、发行人产品和竞品的竞争优劣势、当前市场（一线、二线治疗）竞争状况、医保的进入情况，进一步论证说明发行人是否符合“市场空间大”等上市条件极其依据。
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请保荐机构核查，并就发行人是否符合第五套上市标准发表明确意见。
回复：
一、发行人当前测算的非小细胞肺癌的市场是否包含生物药等产品的市场，结合当前非小细胞肺癌EGFR靶点生物药的研发、上市情况，进一步测算发行人所在化学小分子靶向药的市场；结合非小细胞肺癌市场生物药近几年的市场发展情况、趋势，进一步说明是否存在生物药对以伏美替尼为代表的小分子靶向药整体市场的进一步抢占情形
（一）发行人当前测算的非小细胞肺癌的市场包含生物药等产品的市场，结合当前非小细胞肺癌EGFR靶点生物药的研发、上市情况，进一步测算发行人所在化学小分子靶向药的市场
1、非小细胞肺癌的市场包含生物药等产品市场
发行人测算的非小细胞肺癌靶向药市场包含了小分子靶向药和生物药产品市场。根据招股说明书中弗若斯特沙利文提供的数据，“2018年，中国非小细胞肺癌靶向药物市场规模达到127.3亿元，2014年至2018年复合年增长率为27.6%。中国非小细胞肺癌靶向药物市场具有较大的市场需求和发展潜力，2023 年预计将达到555.5亿元，2018年至2023年复合年增长率预计为34.3%。中国非小细胞肺癌靶向药物市场可分为生物药和小分子靶向药物市场。2018 年，小分子靶向药物占据总市场份额的60%以上，且以EGFR小分子靶向抑制剂为主。”
2、生物药在整体非小细胞肺癌及EGFR基因突变型非小细胞肺癌领域的研发、上市情况
根据《中国临床肿瘤协会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2019 版）》《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)》《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》等临床诊疗指南和对临床实际用药情况的调研，针对非小细胞肺癌的生物药主要包括抗血管生成药物以及免疫检查点抑制剂。
此外，针对EGFR靶点，已有生物药西妥昔单抗获批，但其适应症为转移性直肠癌，未获批非小细胞肺癌适应症。西妥昔单抗曾做过SWOG S0819、FLEX等多项针对非小细胞肺癌的大型临床研究，旨在评估西妥昔单抗与化疗等联用在EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者人群中的获益情况，上述临床试验结果均表明上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告使用西妥昔单抗对于非小细胞肺癌患者无显著临床获益，因而西妥昔单抗在国内外均未获批非小细胞肺癌适应症。
针对非小细胞肺癌的生物药具体情况如下表所示：
是否适用于 是否与
生物药 靶点 药物名称 适应症 EGFR阳性突 EGFR-TKI构
类别 变非小细胞肺 成竞争
癌治疗
- IV 期无驱动基
因、非鳞癌非小细胞 部 分 场 景 与 与EGFR-TKI
抗血管 VEGF/ 肺癌 EGFR-TKI 联 联用产生协同
生成药 VEGFR 贝伐珠单抗 - EGFR 基因突变 用一线治疗或 治疗作用，与
物 阳性非小细胞肺癌 与化疗联用二 EGFR-TKI非
（仅有联合用药适应 线及以上治疗 竞争关系
症）
纳武利尤单抗、
帕博利珠单抗、 - EGFR 敏感基因
免疫检 PD-1/ 度伐利尤单抗 突变阴性和 ALK 融
查点抑 PD-L1 （其它 已 获批 合基因阴性的局部晚 不适用 否
制剂 PD-1/PD-L1 抑 期或转移性非小细胞
制未获批非小细 肺癌
胞肺癌适应症）
EGFR
单克隆 EGFR 西妥昔单抗 - 转移性直肠癌 不适用 否
抗体
发行人核心产品伏美替尼所在的非小细胞肺癌 EGFR 敏感基因突变市场的生物药适用较窄，仅有贝伐珠单抗可用于非小细胞肺癌EGFR基因突变阳性患者，具体为部分场景下与EGFR-TKI联用一线治疗或与化疗联用二线及以上治疗。其
中，贝伐珠单抗与EGFR-TKI联用产生协同可进一步延长患者的无进展生存期，
与EGFR-TKI是相互促进而非竞争关系。因此，综合来看，EGFR敏感基因突变
市场的生物药与EGFR-TKI不存在竞争关系。
3、发行人所在化学小分子靶向药的市场
发行人在招股说明书中测算了中国EGFR小分子靶向药即EGFR-TKI市场，目前国内EGFR-TKI获批适应症均为非小细胞肺癌。根据招股说明书中弗若斯特沙利文提供的数据，“中国EGFR小分子靶向药物市场从2014年的22.5亿元增长到2018年的65.2亿元。受到EGFR检测方法的不断完善，患者能更早、更准确地检测EGFR突变及更多EGFR靶向药物获批的有利因素影响，预期到2023年，中国EGFR小分子靶向药物市场规模将达到182.7亿元，2018年到2023年上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告复合年增长率预计为22.9%。预期到2030年，中国EGFR小分子靶向药物市场规模将达到395.0亿元，2023年到2030年复合年增长率预计为11.6%。”发行人测算的中国EGFR小分子靶向药即EGFR-TKI市场不包含生物药产品市场。
中国EGFR小分子靶向药物市场，2014-2030E
资料来源：弗若斯特沙利文分析
（二）不存在生物药对以伏美替尼为代表的EGFR小分子靶向药整体市场进一步抢占的情形
发行人核心产品伏美替尼所在的非小细胞肺癌 EGFR 敏感基因突变市场的生物药对 EGFR-TKI 药物不构成竞争，不存在生物药对以伏美替尼为代表的EGFR-TKI整体市场进一步抢占的情形。具体分析如下：
1、EGFR突变阳性非小细胞肺癌的标准治疗方案
根据2020年5月中国临床肿瘤学会发布的《2020CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，对于IV期EGFR基因突变非小细胞肺癌患者的一线治疗，I级推荐用药为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼，这6种I级推荐用药均为EGFR-TKI。抗血管生成生物药贝伐珠单抗可与EGFR-TKI或化疗联用进行一线治疗，被CSCO列为II级推荐。在二线治疗方面，对于T790M阳性患者，奥希替尼为I级推荐，阿美替尼为II级推荐，此外生物药贝伐珠单抗与含铂双药化疗联用方案作为非鳞癌患者的II级推荐。
《2020CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对EGFR突变的推荐治疗方案
分期 分层 I级推荐 II级推荐
IV期EGFR突变阳 - EGFR-TKI治疗（吉非替 - 吉非替尼或厄洛替尼+化
性非小细胞肺癌一 不适用 尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿 疗（PS=0~1）；
线治疗 法替尼、达克替尼、奥希替尼）- 厄洛替尼+贝伐珠单抗；
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分期 分层 I级推荐 II级推荐
- 含铂双药化疗或含铂双药
化疗＋贝伐珠单抗（非鳞癌）
寡进展或 - 继续原EGFR-TKI治疗+
CNS进展（脑 局部治疗 - 再次活检明确耐药机制
转移）
IV期EGFR突变阳 一/二代 EGFR-TKI 一线治疗
性非小细胞肺癌耐 失败再次活检： 再次活检评估其他耐药机制；
药后治疗（二线治 - T790M 阳性者：奥希替 再次检测T790M阳性者：
疗） 广泛进展 尼； - 含铂双药化疗或含铂双药
- T790M 阴性者或者三代 化疗＋贝伐珠单抗（非鳞癌）；
EGFR-TKI治疗失败：含铂双 - 阿美替尼
药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）
IV期EGFR突变阳
性非小细胞肺癌靶 - 单药化疗+贝伐珠单抗（非
向及含铂双药失败 PS=0~2 - 单药化疗 鳞癌）；
后治疗（二线以上 - 安罗替尼
治疗）
注：PS（Performance Status）为测量患者非静息状态下维持正常机体功能能力的指标；PS=0
为活动能力完全正常；PS=1为能自由走动及轻体力活动，PS=2为生活自理但丧失工作能力。
美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2020年6月15日发布的《非小细胞肺癌临床治疗指南（2020年第6版）》中，已上市第三代EGFR-TKI奥希替尼为EGFR突变的一线推荐用药的首选推荐，其它推荐以EGFR-TKI为主，并包含了抗血管生成生物药雷莫卢单抗或贝伐珠单抗与EGFR-TKI厄洛替尼的联用治疗方案。
NCCN《非小细胞肺癌临床治疗指南》对EGFR突变推荐方案
分期 分层 推荐方案
- 推荐：奥希替尼
一 线 治 疗 以 前 发 现 - 其他推荐：厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达
EGFR突变 克替尼、厄洛替尼+雷莫卢单抗
一线治疗 - 部分情况适用：厄洛替尼+贝伐珠单抗
- 完成既定的治疗方案包括维持治疗
一线治疗中发现 EGFR - 或者中断治疗选择奥希替尼（推荐）
突变 - 或者选择厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达克
替尼、厄洛替尼+雷莫卢单抗、厄洛替尼+贝伐珠单抗
先前使用奥希替尼，后 - 考虑局部治疗（如SABR放疗或手术）
续病情进展 - 或继续使用奥希替尼等
后续治疗 先前使用厄洛替尼（或 - 考虑局部治疗（如SABR放疗或手术）
与雷莫卢单抗/贝伐珠单 - 奥希替尼
抗联用）、阿法替尼、吉 - 继续使用厄洛替尼（或与雷莫卢单抗/贝伐珠单抗
非替尼、达克替尼 联用）、阿法替尼、吉非替尼、达克替尼等
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2、非小细胞肺癌生物药及EGFR靶点生物药
目前在非小细胞肺癌应用的生物药主要包括抗血管生成药物以及免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）两大类。现有研究结果表明，抗血管生成单克隆抗体不能单独使用，只能在 EGFR-TKI 使用的基础上联用；抗血管生成类生物药与EGFR-TKI联用可以延缓EGFR-TKI耐药，进一步延长EGFR-TKI的使用时间。因此，抗血管生成药物与EGFR-TKI联合使用，两者不构成竞争关系。免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）仅仅在无驱动基因突变，或者 EGFR-TKI 治疗均耐药后的患者中具有一定治疗地位，不会对EGFR-TKI在EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线和二线标准治疗地位构成竞争。
此外，针对EGFR靶点，已有生物药西妥昔单抗获批，但其适应症为转移性结直肠癌。现有研究结果表明，西妥昔单抗对于EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者无显著获益，该适应症未获批。因此EGFR靶点生物药目前在非小细胞肺癌领域尚无应用，对EGFR-TKI药物不构成竞争关系。
（1）抗血管生成类生物药
抗血管生成类生物药包括VEGF单抗等，国内已获批的VEGF单抗为贝伐珠单抗，其作用机理是通过阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体结合，抑制肿瘤血管生成。抗血管生成单克隆抗体不能单独使用，只能在EGFR-TKI使用的基础上添加。III期随机对照研究CTONG1509已经验证贝伐珠单抗与厄洛替尼联合治疗方案在中国人群的疗效和安全性，贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药显著延长患者的PFS，但是NMPA尚未批准该适应症。
第三代EGFR-TKI也探索了联合抗血管生成单抗针对一线患者的获益情况。已有研究数据显示，在一线患者使用第三代EGFR-TKI治疗的基础上，增加抗血管生成单抗治疗，患者可以获得 1,2PFS获益 。伏美替尼上市后也会尽快启动联合抗血管生成单抗的临床研究。
1信息来源：Yu HA, Schoenfeld AJ, Makhnin A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free
Survival for Patients With Metastatic EGFR -Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial.
JAMA Oncol. Published online May 28, 2020.
2信息来源：Planchard D, Yu HA, Yang JC-H, et al. Efficacy and safety results of ramucirumab in combination
with osimertinib in advanced T790M-positive EGFR-mutant NSCLC. JCO.2018.36.15_suppl.9053.
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随着第三代EGFR-TKI在临床上的普遍使用，以及第三代EGFR-TKI联合抗血管生成单抗疗效数据的陆续发布，抗血管生成类生物药不但不会威胁到
EGFR-TKI的治疗地位，还会延缓EGFR-TKI的耐药，进一步延长EGFR-TKI的
使用时间。综上所述，抗血管生成类单抗不对EGFR-TKI药物构成直接竞争。
（2）免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂主要指PD-1/PD-L1单抗。国内已获批的PD-1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，PD-L1抑制剂包括度伐利尤单抗、阿替利珠单抗。目前上述PD-1/PD-L1单抗在非小细胞肺癌获批的适应症主要集中于EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌：
1）纳武利尤单抗于2018年被NMPA批准用于治疗EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人患者；
2）帕博利珠单抗于2019年被NMPA批准可作为EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗；
3）度伐利尤单抗于2019年被NMPA批准适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌。
PD-1/PD-L1抑制剂在EGFR敏感基因突变阳性患者群体已完成的临床研究结果表明，PD-1/PD-L1 单药治疗在 EGFR 敏感基因阳性患者中疗效很有限；PD-1/PD-L1联合EGFR-TKI疗效不佳，且显著增加了不良反应。因此，截至目前尚未有任何 PD-1/PD-L1 抑制剂在任何国家或地区获批单药治疗或联合EGFR-TKI用于EGFR敏感基因阳性非小细胞肺癌的适应症。
基于 3IMpower150的研究结果，FDA仅批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂四药联合方案用于无EGFR及ALK突变的晚期NSCLC一线治疗；未批准用于EGFR-TKI耐药后患者的后线治疗；欧盟2019年3月也批准了这一四药联合方案，包括作为EGFR-TKI均耐药后患者的后线治疗。
3 IMpower150是一项多中心，开放标签、随机、对照的III期研究，在这项研究中，NSCLC患者接受了
ABCP组合疗法，或者贝伐单抗与化疗构成的组合疗法（BCP）的治疗。
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综上所述，抗PD-1/PD-L1免疫治疗，仅仅在无驱动基因突变，或者EGFR-TKI均耐药后的患者中具有一定治疗地位，不会对EGFR-TKI在EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线和二线标准治疗地位构成竞争。
（3）EGFR单克隆抗体
西妥昔单抗（商品名爱必妥）是一种针对EGFR靶点的生物药，在国内获批的适应症为转移性结直肠癌。西妥昔单抗曾进行过SWOG S0819、FLEX等多项针对非小细胞肺癌的大型临床研究，旨在评估西妥昔单抗与化疗等联用在EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者人群中的获益情况，上述临床试验结果均表明使用西妥昔单抗对于非小细胞肺癌患者无显著临床获益，因而西妥昔单抗在国内外均未获批非小细胞肺癌适应症。
综上所述，发行人核心产品伏美替尼所在的非小细胞肺癌EGFR基因突变阳性一线和二线治疗市场，以伏美替尼为代表的EGFR-TKI小分子靶向药与生物药不存在竞争关系，不存在生物药对以伏美替尼为代表的小分子靶向药整体市场进一步抢占的情形。
二、结合发行人的产品伏美替尼与上述分类中竞品的竞争优劣势、以及进入的医保的情况、患者费用等方面，按照一线、二线治疗的分类重新预测发行人可能占有的市场份额及其带来的营业收入
1、第三代EGFR-TKI在非小细胞肺癌一线和二线治疗市场竞争优势显著，伏美替尼拥有不低于同类竞品的市场竞争力
如前所述，目前生物药对EGFR-TKI不构成竞争，在EGFR敏感突变型非小细胞肺癌一线治疗领域，目前还是不同代次EGFR-TKI及不同产品间的竞争。
第三代EGFR-TKI在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线和二线治疗市场均具有显著竞争优势。二线治疗方面，第一、二代EGFR-TKI不具备治疗EGFRT790M耐药突变阳性的二线治疗适应症，第三代EGFR-TKI在二线治疗领域具有第一、二代产品的不可替代性。同时，第三代EGFR-TKI与原标准化疗相比具有显著的疗效优势，在国内诊疗指南中已取代化疗成为二线治疗的I级推荐。一线治疗方面，FLAURA研究已表明，第三代EGFR-TKI较第一代EGFR-TKI体现了显著的治疗优势。目前，奥希替尼已被美国国立综合癌症网络（NCCN）诊上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告疗指南在内的全球多个诊疗指南列为 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的首选推荐，在2020年5月中国CSCO发布的最新《原发性肺癌诊疗指南》中奥希替尼的一线治疗推荐级别被上调为最高的I级推荐。
IIb期单臂试验临床研究结果表明，伏美替尼在EGFR T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌患者中体现出显著疗效，且安全性良好。同时通过与同类竞品奥希替尼、阿美替尼对各自试验设计、入组患者基线均相似的单臂注册性临床试验结果的分析比较，综合入组患者基线差异情况和有效性结果表明，伏美替尼的有效性与奥希替尼、阿美替尼具有可比性。在脑转移患者亚组中，伏美替尼对脑转移具有明确的疗效，且与奥希替尼、阿美替尼对脑转移的疗效具有相似性。
安全性方面，伏美替尼的重要不良反应（ADR）与 EGFR-TKI 药物的预期特征一致，未发现有意义的新的 ADR。同时与奥希替尼比较，伏美替尼在EGFR-TKI最常见的腹泻和皮肤影响的发生率及严重程度均低于奥希替尼。
综上所述，第三代EGFR-TKI有望逐渐在非小细胞肺癌EGFR-TKI市场占据主导地位；已有的临床结果表明，伏美替尼的有效性和安全性良好，且与同类竞品可比，预计获批上市后将拥有不低于同类产品的市场竞争力。
2、医保目录对EGFR-TKI产品的覆盖情况较好
截至目前，除2019年和2020年新获批的达克替尼和阿美替尼外，其它已上市EGFR-TKI产品均已进入国家医保目录，且未出现因价格谈判未达成一致等申请医保准入失败的情形。总体来看，由于使用EGFR-TKI临床患者获益明显且安全性良好，在合理的价格水平下医保目录对EGFR-TKI产品的覆盖情况良好。
从第三代EGFR-TKI产品纳入医保的情况看，截至目前，第三代EGFR-TKI仅有奥希替尼的二线治疗适应症进入医保。2018年10月，奥希替尼通过抗癌药医保准入专项谈判进入国家乙类医保，适应症为晚期非小细胞肺癌的二线治疗，协议期为2019年1月1日至2020年12月31日。奥希替尼的一线治疗适应症于2019年获批，目前尚未进入医保。阿美替尼于2020年3月获批上市，目前尚未进入医保。
根据2020年4月国家医疗保障局发布的《基本医疗保险用药管理暂行办法（征求意见稿）》，医保目录将建立完善动态调整机制，原则上每年调整1次。伏上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告美替尼预计于2020年内可获批上市，因此，伏美替尼可申请参加2021年度医保目录谈判，若谈判成功，伏美替尼纳入国家医保目录，适应症均为非小细胞肺癌的二线治疗。
综上，从获批上市和医保覆盖的角度看，奥希替尼拥有全市场先行者优势。阿美替尼于2020年3月已获批上市，在国内产品中具有先行者优势。伏美替尼预计于2020年获批，有望于2021年通过谈判进入医保目录，从而在国内产品中享有医保覆盖的领先优势。
3、患者费用负担情况
市场同类已上市第三代 EGFR-TKI 的价格水平、PAP（Patient AssistantProgram，患者援助项目）方案及患者费用情况如下：
（1）奥希替尼：奥希替尼 2018 年二线治疗适应症的医保谈判中标价格为300元/40mg、510元/80mg。奥希替尼的推荐剂量为80mg/天，按其510元的80mg规格医保支付价计算，患者年治疗费用为18.36万元，按照60%-70%医保报销比例计算，患者年治疗费用的自费部分为5.58-7.34万元，患者负担相对合理。奥希替尼一线治疗尚未进入医保目录，2020年5月，阿斯利康与中华慈善总会合作推出奥希替尼（泰瑞沙）针对一线适应症患者的慈善项目4，其PAP方案简而言之为“买3赠1，循环4个周期后，买3赠终身”，以此测算，对于中低收入患者，奥希替尼一线适应症在PAP方案后的首年治疗费用约为13.77万元，由患者自行负担。
（2）阿美替尼：阿美替尼于2020年3月获批上市，目前尚未进入国家医保目录。公开信息显示，阿美替尼每盒定价为1.96万元（55mg/片，20片/盒，一日1次，一次2片），由患者自付，患者的月治疗费用为5.88万元。
伏美替尼获批上市后，发行人将充分考虑并分析其它已上市第三代EGFR-TKI竞品的医保支付或定价水平、PAP方案等，结合药物经济学分析，切实评估患者负担能力，结合自身产品的竞争优势，合理制定上市后的价格水平，根据目前的市场情况，公司拟定的初步方案5如下：
4 http://www.chinacharityfederation.org/pv.html?id=b73fe1b4-842a-4cf8-ad67-0c6f7721f165
5 鉴于市场及商业环境的复杂情况及可能遭遇的不可抗力因素，公司将根据届时的市场竞争情况、医保谈
判环境等多重因素及时修订产品商业化方案，本反馈回复报告中的商业化方案不构成公司产品最终商业化
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（1）在进入医保前，发行人将通过合理定价并采用有竞争力的 PAP 方案，将患者的费用负担控制在已进入医保的进口产品奥希替尼患者自付部分的80%-90%，并与国内产品阿美替尼的患者自付水平相当或更有优势，从而在产品上市之初即可在价格方面体现较强的市场竞争力。
（2）发行人将相应制定上市后次年进行医保谈判准入的价格策略，以顺利进入医保目录为前提，考虑在医保报销 60%-70%比例的情形下，将患者自付部分控制在进口产品奥希替尼的 75%-90%，并力争与国内产品阿美替尼的患者自付水平相当或更有优势，在医保支付价格和患者自付方面形成一定的市场竞争优势。
4、伏美替尼市场份额及营业收入预测
综合前述对伏美替尼的市场竞争力、医保对EGFR-TKI类药物的覆盖情况及患者负担的合理性分析，结合第三代EGFR-TKI当前的国内外诊疗指南的推荐地位，第三代EGFR-TKI较现有产品已体现出市场竞争优势，有望在EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌治疗市场逐步占据主导地位，且目前来看在相同治疗领域未有可预见能对第三代EGFR-TKI构成明显竞争的其它小分子或生物药产品，未来有望保持较长时间的市场竞争力。同时，从现有临床结果看，伏美替尼预计将拥有不低于同类产品的市场竞争力，并有望于2020年获批并与阿美替尼于2021年同步进入医保目录，享有国内产品医保覆盖的领先优势。
伏美替尼二线适应症预计于2020年内获批，一线适应症预计于2022年底前获批。根据以上分析，按照一线和二线治疗的分类，预计到2023年，伏美替尼二线治疗和一线治疗的销售规模预计分别为21.5亿元和3.1亿元，伏美替尼在第三代 EGFR-TKI中的市场占有率为 22%。详细测算情况参见本题回复之“四、以列表形式测算未来三年内各年度国内 EGFR-TKI 药物市场规模、第三代EGFR-TKI药物市场规模、伏美替尼的市场占有率及销售规模”。6
三、结合奥西替尼、吉非替尼等国外产品和国内产品的市场占有情况，请进一步论证发行人作出2023年国内产品可占据70%市场份额预测的条件、理由及依据
价格具有法律约束性的保证，仅作为IPO申请反馈回复的初步意向性方案。
6 该部分测算不构成公司对于未来经营的预测，亦不构成对股东的业绩承诺。
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根据弗若斯特沙利文提供的数据，2017年、2018年和2019年国内EGFR-TKI市场规模及各产品的销售额、市场份额如下所示：
产品类别 通用名 所属公司 原研/ 进口/ 国内上 销售额（亿元）
仿制 国产 市时间 2017年 2018年 2019年
阿斯利康 原研 进口 2005年 11.1 16.2 14.1
吉非替尼 齐鲁制药 仿制 国产 2016年 1.1 4.6 4.1
第一代 正大天晴 仿制 国产 2019年 - - 0.4
EGFR-TKI
厄洛替尼 罗氏 原研 进口 2006年 1.4 3.0 1.8
埃克替尼 贝达药业 原研 国产 2011年 11.2 13.1 16.9
勃林格殷
第二代 阿法替尼 原研 进口 2017年 0.3 3.2 3.0格翰
EGFR-TKI 达克替尼 辉瑞 原研 进口 2019年 - - 0.2
第三代 奥希替尼 阿斯利康 原研 进口 2017年 5.9 25.0 36.3
EGFR-TKI
汇总项 2017年 2018年 2019年
第一代EGFR-TKI市场规模合计（亿元） 24.8 36.9 37.3
其中：国内产品市场规模合计（亿元） 12.3 17.7 21.4
第一代EGFR-TKI市场中国内产品市场份额合计 49.6% 48.0% 57.4%
数据来源：弗若斯特沙利文分析
2017和2018年，在第一代EGFR-TKI市场中，国内产品约占50%的市场份额，并于2019年上升至57.4%，国内产品市场份额的上升趋势较为明显。在国内第一代EGFR-TKI原研药市场，共有一个国内产品埃克替尼和两个进口产品吉非替尼、厄洛替尼进行竞争，国内产品埃克替尼已体现出较强的市场竞争力，市场份额和销售额与吉非替尼相当，大幅领先于厄洛替尼。
预计到2023年，第三代EGFR-TKI将形成国内产品为主导的市场竞争格局，主要依据及理由如下：
第一，从国内第三代EGFR-TKI未来预期的市场竞争品种来看，除首个上市的奥希替尼是进口产品外，目前其它已获批、已提交上市申请或已推进到临床中后期的在研产品均为国内产品，预计短期内没有其它进口产品可形成市场竞争。根据公开查询的产品研发进度判断，预计到2023年，第三代EGFR-TKI的市场将形成由奥希替尼1个进口产品，阿美替尼、伏美替尼及其它1-2个预计将获批的共3-4个国内产品的竞争格局。
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第二，对于临床医生而言，在用药时首先基于诊断确定给予患者第三代EGFR-TKI该大类产品进行治疗，在选择使用第三代EGFR-TKI的具体产品时，主要是基于循证医学证据和诊疗指南推荐。临床医生通过临床数据解读、诊疗指南学习及学术研讨活动实现并加深对于新上市药品的认知，从而根据药物的有效性、安全性数据选择对具体患者的临床用药方案。目前，阿美替尼已纳入了《2020CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对EGFR突变的推荐治疗方案，伏美替尼二线治疗单臂临床研究数据已被纳入该诊疗指南注释部分。同时，从已有的临床研究数据来看，阿美替尼、伏美替尼两个国内产品在治疗效果上与奥希替尼相当，同时从安全性方面看，在皮诊、腹泻等EGFR-TKI常见的不良反应发生率上均低于奥希替尼。因此，从产品最重要的有效性和安全性角度，国内产品至少体现出与奥希替尼相当的竞争力。
第三，到2023年，阿美替尼、伏美替尼两个主要参与市场竞争的国内产品预计均已完成市场导入，临床医生已建立较好的产品认知，且两个产品预计均已获得二线治疗适应症的医保覆盖并获批一线治疗适应症。同时，结合两个国内企业在市场营销团队建设、本土化营销策略等方面的特点及市场定价方面的优势，整体来看，预计国内产品将会有较强的市场竞争力，销售放量条件较为充分。此外，其它新获批的国内产品预计亦将体现一定的市场竞争力并占据部分市场份额。
综上所述，结合第一代EGFR-TKI市场国内产品的竞争力、获得的市场份额为参考，并以第三代EGFR-TKI市场未来预计的竞争品种和竞争格局具体分析后认为，第三代EGFR-TKI市场将逐步形成国内产品为主导的市场竞争格局，预计到2023年国内产品的市场份额有望获得相对明显的优势，发行人作出到2023年国内产品可占据70%市场份额预测较为客观，具有合理性。
四、以列表形式测算未来三年内各年度国内EGFR-TKI药物市场规模、第三代EGFR-TKI药物市场规模、伏美替尼的市场占有率及销售规模
关于未来三年内各年度国内 EGFR-TKI 药物市场规模、第三代 EGFR-TKI药物市场规模、伏美替尼的市场占有率及销售规模等测算7如下表列示：
7 该部分测算不构成公司对于未来经营的预测，亦不构成对股东的业绩承诺。
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测算项目 2017A 2018A 2019A 2020E 2021E 2022E 2023E 相关假设依据和说明
1、第三代EGFR-TKI患者人数规模
中国EGFR敏感突变非小细胞肺癌新发晚期及早期复发 20.7 21.1. 21.6 22.1 22.6 23.1 23.6 根据弗若斯特沙利文提供的数据
人数，即一线治疗潜在患者人数（万人）
假设经过第一、二代 EGFR-TKI 治疗后进展并产生
第三代EGFR-TKI于二线治疗的潜在患者人数（万人） 10.4 10.6 10.8 11.1 11.3 11.5 11.8 EGFR T790M基因突变耐药的患者均进入二线治疗，
按照EGFR T790M基因50%的突变率测算
2、国内第三代EGFR-TKI市场规模测算
（1）国内EGFR-TKI市场规模（亿元） 31.0 65.2 86.3 111.9 136.3 155.3 182.7 根据弗若斯特沙利文提供的数据
（2）第三代EGFR-TKI市场份额（%） 19% 38% 42% 50% 54% 57% 60% （希1替）2尼01销7-2售01额9年计第算三得代出EG，FR2-0T2K0-I2市02场3份年额第根三据奥代
EGFR-TKI市场份额为预测值；
（2）由于第三代EGFR-TKI在EGFR基因突变阳性
非小细胞肺癌二线治疗和一线治疗方面具有显著优
（3）第三代EGFR-TKI市场规模（亿元）=（1）×（2） 5.9 25.0 36.3 56.0 73.6 88.5 109.6 势预计，随第着三国代内E第G三FR代-TKEGI在FRE-TGKFIR药-T物KI获药批物数市量场的的增份加额，
将进一步增加；
（3）2017-2019年第三代EGFR-TKI市场为奥希替尼
独占，奥希替尼的销售数据来源于弗若斯特沙利文。
（4）奥希替尼预计在第三代EGFR-TKI中的市场份额（%） 100% 100% 100% 90% 70% 45% 30% 1模、快预速计增国长内的产同品时上，市国后内，在产第品三将代对奥EG希F替R-尼TK实I现市加场速规
进口替代，理由如下：
（1）国内产品虽比奥希替尼上市时间晚，但由于奥希
替尼经过前期的市场推广，临床医生已建立了对于第
三代EGFR-TKI较为完善的认知；同时，阿美替尼、
伏美替尼在上市前均进行了多中心的临床试验，临床
（5）国内产品预计在第三代EGFR-TKI中的市场份额（%） - - - 10% 30% 55% 70% 医生对同类EGFR-TKI具备认知基础，因此，产品上
市后医生的教育工作可以快速、高效开展；
（2）已有临床数据表明，伏美替尼和阿美替尼两个国
内产品体现出与奥希替尼相当的临床疗效，并在腹泻、
皮疹等常见的不良反应发生率上显著低于奥希替尼，
具有安全性优势，也为国内产品上市后通过循证医学
8-1-2-16
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测算项目 2017A 2018A 2019A 2020E 2021E 2022E 2023E 相关假设依据和说明
证据进行学术推广提供了非常有利的条件；
2、国内产品对奥希替尼市场份额加速替代进程的具体
假设依据如下：
（1）2020 年预计为阿美替尼上市首年，预计销售期
约为三个完整季度。虽然没有医保覆盖，预计阿美替
尼将通过合理的定价水平，并参考奥希替尼在医保支
付情形下的患者自付水平制定具有市场竞争力的患者
援助项目（PAP）方案，初步获得约10%的市场份额，
奥希替尼市场份额降到90%；2020年暂不对伏美替尼
的销售进行预测。
（2）2020年内伏美替尼获批后，预计2021年将形成
伏美替尼、阿美替尼两个国内产品与奥希替尼进行市
场竞争的格局。在缺少医保覆盖的情况下，伏美替尼
预计采取的市场竞争策略与阿美替尼相似，通过合理
的定价和PAP方案切实将患者负担降低，形成市场竞
争优势。由于市场规模的快速增长和国内产品的快速
渗透，奥希替尼市场份额进一步降低至70%左右，但
预计其销售规模仍可保持在约50亿元左右。
（3）2021 年预计阿美替尼和伏美替尼二线适应症均
通过进入医保目录，2022年医保协议生效。由于有奥
希替尼的医保支付价做为参照，预计国内产品在医保
谈判价格上将具备一定的后发优势，因此2022年在进
入医保和价格优势的催化下，国内产品市场份额有望
实现加速渗透，并开始在第三代EGFR-TKI市场占据
主导地位，奥希替尼的市场份额预计将降至45%左右，
但在市场规模快速增长的背景下，奥希替尼的销售额
仍可以维持在约40亿元。
（4）2023 年，除伏美替尼和阿美替尼继续借医保覆
盖继续加速抢占市场外，预计将有1-2个其它国内产
品获批并开始进行市场销售，因此预计奥希替尼的市
场份额将进一步受到挤压，预计市场份额将进一步降
至30%。
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测算项目 2017A 2018A 2019A 2020E 2021E 2022E 2023E 相关假设依据和说明
3、国产产品销售规模测算
（6）国内产品预计销售规模（亿元）=（3）×（5） - - - 5.6 22.1 48.7 76.7
（7）国内产品预计二线治疗销售占比（%） - - - 100% 100% 95% 80% 获（1批），预20计22阿年美有替少尼量一一线线治市疗场适销应售症；于伏2美02替2尼年上一线半年治
（8）国内产品预计一线治疗销售占比（%） - - - - - 5% 20% 疗适应症于2022年底前获批，对伏美替尼2022年一
（9）国内产品预计二线治疗销售规模（亿元）=（6）× 线市场销售不做预测；
（7） 5.6 22.1 46.2 61.4 （2）2022-2023年阿美替尼和伏美替尼一线适应症没
（10）国内产品预计一线治疗销售规模（亿元）=（6）× 有医保覆盖，预计奥希替尼已有一线适应症医保支付，
（8） - - 2.4 15.3 场由于渗透医率保覆相盖对有的限差。异，预计2023年国内产品在一线市
4、伏美替尼销售规模测算
（1）2021 年，国内产品预计只有阿美替尼和伏美替
尼两个产品上市，均为二线适应症，考虑阿美替尼获
批时间上的先发优势，2021年伏美替尼抢占相对较小
的国内产品市场份额；
（11）伏美替尼预计二线治疗在国内产品中的市场份额 （2）预计2021年阿美替尼和伏美替尼同时通过谈判
（%） - - - - 20% 30% 35% 进入国家医保目录，协议于2022年生效，伏美替尼在
医保支付的利好下在二线市场加速渗透，在国内产品
中的市场份额有一定程度提升；
（3）2022 年预计将有除阿美替尼和伏美替尼外的其
它1-2个国内产品获批上市，但2023年尚无法获得医
保覆盖，预计新上市产品市场竞争力有限。
伏美替尼一线适应症预计于 2022 年底前获批，2023
（12）伏美替尼预计一线治疗在国内产品中的市场份额 - - - - - - 20% 年一线适应症国内产品仅有阿美替尼和伏美替尼获
（%） 批，但均无医保覆盖，与二线适应症获批首年的情形
类似，因此参考二线适应症获批首年的市场份额预测。
（13）伏美替尼预计二线治疗销售规模（亿元）=（9）× 4.4 13.9 21.5
（11）
（14）伏美替尼预计一线治疗销售规模（亿元）=（10） 3.1
×（12）
8-1-2-18
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测算项目 2017A 2018A 2019A 2020E 2021E 2022E 2023E 相关假设依据和说明
（15）伏美替尼预计销售规模合计（亿元）=（13）+（14） - - - - 4.4 13.9 24.6
作为国内第三个上市的第三代EGFR-TKI，上市后第
（16）伏美替尼预计在第三代EGFR-TKI中的市场份额 - - - - 6% 16% 22% 三年在产品竞争力相似、医保支付条件相似的情形
（%）=（15）/（3） 下，预计取得第三代EGFR-TKI市场20%-25%的市
场占有率具有合理性。
数据来源：弗若斯特沙利文分析，发行人测算
8-1-2-19
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五、结合奥西替尼和阿美替尼的市场占有情况、伏美替尼与上述产品的竞争优劣势、纳入医保的情况、医生的用药路径依赖、患者费用负担情况、药品的先行者优势等，同时结合其他临近上市的竞品情况，进一步充分论证发行人作出“伏美替尼可以占据20%-25%的第三代市场份额”的原因及依据
1、奥希替尼和阿美替尼的市场占有情况
根据弗若斯特沙利文提供的数据，2017-2019年，奥希替尼作为唯一在国内上市的第三代EGFR-TKI药物，在中国的销售额分别约为5.9亿元、25.0亿元和36.3亿元。阿美替尼于2020年3月获得NMPA批准上市，截至本回复报告出具日，尚无法从公开渠道获得阿美替尼的销售额数据。预计阿美替尼以及未来伏美替尼获批上市后，将在第三代EGFR-TKI市场进行快速渗透。
2、伏美替尼拥有不低于同类产品的市场竞争力
IIb期单臂试验临床研究结果表明，伏美替尼在EGFR T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌患者中体现出显著疗效，且安全性良好。同时通过与同类竞品奥希替尼、阿美替尼各自试验设计、入组患者基线均相似的单臂注册性临床试验结果的分析比较，综合入组患者基线差异情况和有效性结果表明，伏美替尼的有效性与奥希替尼、阿美替尼具有可比性。在脑转移患者亚组中，伏美替尼对脑转移具有明确的疗效，且与奥希替尼、阿美替尼对脑转移的疗效具有相似性。
安全性方面，伏美替尼的重要不良反应（ADR）与 EGFR-TKI 药物的预期特征一致，未发现有意义的新的 ADR。同时与奥希替尼比较，伏美替尼在EGFR-TKI最常见的腹泻和皮肤影响的发生率及严重程度均低于奥希替尼。
综上所述，已有的临床结果表明，伏美替尼的有效性和安全性良好，且与同类竞品可比，预计获批上市后将拥有不低于同类产品的市场竞争力。
3、同类产品纳入医保的情况
截至目前，第三代 EGFR-TKI 仅有奥希替尼的二线治疗适应症进入医保。2018年10月，奥希替尼通过抗癌药医保准入专项谈判进入国家乙类医保，适应症为晚期非小细胞肺癌的二线治疗，协议期为2019年1月1日至2020年12月31日。奥希替尼的一线治疗适应症于2019年获批，目前尚未进入医保。阿美替尼于2020年3月获批上市，目前尚未进入医保。
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根据2020年4月国家医疗保障局发布的《基本医疗保险用药管理暂行办法（征求意见稿）》，医保目录将建立完善动态调整机制，原则上每年调整1次。伏美替尼预计于2020年内可获批上市，因此，伏美替尼可申请参加2021年度医保目录谈判，若谈判成功，伏美替尼纳入国家医保目录，适应症均为非小细胞肺癌的二线治疗。
综上，在医保覆盖方面，奥希替尼具有先行者优势。伏美替尼预计于 2020年获批，有望通过谈判进入医保目录，在国内产品中有望同步享有领先优势。
4、关于医生用药路径依赖
基于循证医学的诊疗理念已在临床医生中较为普及，因此通常不存在用药路径依赖的问题。
首先，对于临床医生而言，在用药时首先基于诊断确定给予患者第三代EGFR-TKI该大类产品进行治疗。从2017年奥希替尼在国内获批上市起，第三代EGFR-TKI在国内临床应用已超过3年，临床医生对第三代EGFR-TKI已有较为深入的理解和认知。伏美替尼上市后，作为同类第三代EGFR-TKI具备被临床医生快速理解和认知的基础。
其次，临床医生在选择使用第三代EGFR-TKI的具体产品时，主要是基于循证医学证据和诊疗指南推荐，与产品是否是完全批准无关。具体实践中，临床医生通过临床数据解读、诊疗指南学习及学术研讨活动实现并加深对于新上市药品的认知，从而对其选择合适的患者进行临床用药提供依据。伏美替尼上市后，将结合产品的循证医学证据和诊疗指南推荐情况，有针对性的开展临床医生学术推广活动，以加深临床医生对产品的认知，进而转化为产品的临床应用。
目前，伏美替尼已在临床医生中建立了一定的认知水平，为产品上市后的创造了有利条件，发行人亦将采取措施进一步加深临床医生对伏美替尼的理解，具体包括：
（1）2020年5月，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会发布了《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，伏美替尼二线治疗单臂临床研究数据已被纳入该诊疗指南注释部分，为更多临床医生尽早对伏美替尼产生认知提供了权威途径，并为未来伏美替尼上市临床推广提供了有利条件。待伏美替尼获上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告批上市后，发行人将推动产品进一步纳入更多的诊疗指南，并与其它已获批第三代EGFR-TKI在诊疗指南中占据一定程度的推荐地位；
（2）伏美替尼的临床试验（I期、I/II期、IIb期、III期）已经覆盖了全国60 多个临床中心，在产品上市前已经在临床上对医生和患者进行了较大范围的覆盖，为产品上市后的销售打下了坚实的基础；
（3）公司将通过进一步推进多个伏美替尼临床研究，不断积累伏美替尼的循证医学证据，持续寻求提升伏美替尼在诊疗指南中的地位和推荐级别，为产品在临床的广泛应用提供条件。
5、患者费用负担情况
市场同类已上市第三代EGFR-TKI的价格水平、PAP方案及患者费用情况请参见本问题之“二、3、患者费用负担情况”之回复。
6、关于药品先行者优势
如前所述，从获批上市和进入医保的时间看，奥希替尼作为全球和国内首个上市的第三代EGFR-TKI产品，在整个市场中存在先行者优势。
首个国内第三代EGFR-TKI产品阿美替尼于2020年3月获批上市，在国内产品中具有先行者优势。伏美替尼预计于2020年内可获批上市，从医保覆盖的角度来看，伏美替尼与阿美替尼均最早于2021年度申请参加医保目录谈判，若谈判成功，伏美替尼与阿美替尼可同步纳入国家医保目录，适应症均为非小细胞肺癌的二线治疗，两者在国内产品中有望同步享有医保支付的先行者优势。
伏美替尼上市后，进入医保目录前，发行人将通过制定合理的价格策略、加强学术推广力度和积极拓展销售渠道，力争提升产品上市后的市场渗透速度。同时，公司将积极推进伏美替尼参加医保谈判的相关工作，力争成功进入医保目录，弥补产品上市时间比奥希替尼与阿美替尼较晚的劣势，抓住医保覆盖的机遇快速实现销售放量。
7、其它临近上市的竞品情况
截至本回复报告出具日，第三代EGFR-TKI市场除发行人产品伏美替尼和已上市的奥希替尼、阿美替尼外，已处于临床II期（不含临床I/II期，有可能以II上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告期单臂临床试验结果申请二线适应症有条件上市）、III期的产品如下：
产品名称 公司名称 适应症 临床研究或获批 首次公示信息
状态1 日期2
二线治疗 2018年6月提交上 不适用
艾维替尼 艾森医药 市申请
一线治疗 临床III期 2019/4/9
二线治疗 临床IIb期 2019/2/11
BPI-7711 倍而达药业 一线治疗 临床III期 2019/3/7
二线治疗 临床II期 2019/1/24
SH-1028 圣和药业 一线治疗 临床III期 2020/3/3
D-0316 益方生物/贝达 二线治疗 临床II期 2019/2/27
药业 一线治疗 临床II/III期 2019/12/11
数据来源：弗若斯特沙利文分析
注1：截至2020年7月9日
注2：首次公示信息日期：相应临床试验首次在国家药品监督管理局药品审评中心的药物临
床试验登记与信息公示平台公示的时间(http://www.chinadrugtrials.org.cn/)，以及在美国国家
卫生所NIH的临床试验登记与信息公示平台公示的时间(https://clinicaltrials.gov/)。
根据从公开资料查询的其它在研产品研发进度分析，预计最快于2022年将有除伏美替尼和已上市产品外的1-2个第三代EGFR-TKI产品获批，并于2023年可参加医保谈判。因此预计到2023年，第三代EGFR-TKI市场将形成一个进口产品奥希替尼和 3-4 个国内产品竞争的格局，竞争环境仍相对较好。若 2021年伏美替尼顺利进入医保，则能够在后发产品纳入医保前保持医保覆盖方面的领先优势。
8、预计伏美替尼可以占据国内20%-25%的第三代EGFR-TKI市场份额的原因及依据
结合上述对于国内产品市场竞争力的分析、未来国内第三代EGFR-TKI市场竞争格局的判断、医保覆盖和患者负担情况、以及发行人为伏美替尼获批上市后的商业化所做的充分准备，预计伏美替尼上市后将成为第三代EGFR-TKI市场的有力竞争者。
首先，已有的临床结果表明，伏美替尼的有效性和安全性良好，且与同类竞品可比。伏美替尼经过前期的临床试验已积累的较为丰富和扎实的循证医学证据，IIb期单臂临床试验结果已经被写入《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》的注
释部分，产品上市前在临床医生中已具备较高的认知度，为产品上市后进一步学
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术推广打下了良好的基础。
其次，预计到2023年，国内第三代EGFR-TKI的主要市场竞争者为进口产品奥希替尼、国内产品阿美替尼和伏美替尼，以及另外新获批的1-2个国内产品，市场竞争将以国内产品为主导。如前述分析，以阿美替尼和伏美替尼为代表的国内产品无论从竞争者数量、临床疗效和安全性、临床医生认知度、商业化策略和执行力等方面均具备了在第三代 EGFR-TKI 市场占据主导地位的条件，预计到2023年国内产品可占据70%左右的相对优势市场份额。
第三，发行人为伏美替尼获批后的商业化做好的充分准备。截至2020年6月30日，发行人已组建并拥有了110余人的营销管理团队，在伏美替尼正式获批前将组建300人左右的营销团队。同时，结合伏美替尼的竞争优势和特点以及竞争对手的情况，发行人已在制订和完善伏美替尼获批后的价格策略、PAP方案、学术推广计划以及最大限度延长伏美替尼生命周期的适应症拓展及上市后临床研究计划等，以期成为第三代EGFR-TKI市场的有力竞争者。
因此，发行人预计到2023年伏美替尼在第三代EGFR-TKI市场的占有率可达到20%-25%。相关预测假设较为合理，依据较为充分，结论较为客观。
9、关于伏美替尼商业化的风险提示
发行人已在招股说明书之“重大事项提示”之“五、核心在研产品伏美替尼上市审批及商业化相关的风险”中补充披露如下：
“五、核心在研产品伏美替尼上市审批及商业化相关的风险
……
（三）伏美替尼获批上市后可能无法达到销售预期
公司所处的制药市场竞争激烈，尽管公司核心在研产品甲磺酸伏美替尼片处于国内相应领域临床研究和上市申请进展前列，但国内市场存在已获批同类药物的竞争，其中第三代EGFR-TKI同类药物奥希替尼已于2018年通过谈判进入国家医保目录，适应症为非小细胞肺癌的二线治疗，第三代EGFR-TKI同类药物阿美替尼已于2020年3月获批上市。另外，在一线治疗领域，多个已上市的第一代和第二代EGFR-TKI已进入国家医保目录。
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伏美替尼获批上市后将面临已上市产品在市场推广、已纳入医保、医生用药路径、药品先行者等方面的竞争优势，若伏美替尼没有采取有效的应对措施，将难以取得良好的市场份额并实现销售预期，进而对公司经营产生重大不利影响。
若伏美替尼在获批上市后的较长时间内无法成功进入医保目录，且有同类竞品已被医保目录覆盖，则公司可能在市场竞争中持续处于不利地位，可能对伏美替尼的市场份额和销售收入产生不利影响，进而对公司经营产生重大影响。此外，若伏美替尼未来进入医保后又被调整出医保目录，可能对伏美替尼的市场份额和销售收入产生较大波动，进而对公司经营产生重大不利影响。
同时，其他多个竞争者的相同适应症的在研药物亦处于中后期临床试验阶段，可能会加剧未来的市场竞争。此外，未来若和公司在研药品具有同一适应症的竞
品仿制药获批上市，则可能进一步加剧市场竞争。
公司新药获批上市后，需要经历学术推广、市场开拓等过程才能实现药品销售，同时其销售的快速增长可能会依赖于上市后进入国家医保的速度。公司的在研药品获批上市后，如在市场拓展、学术推广、医保覆盖等方面的进展未达预期，导致未能有效获得医生或患者的认可或未能实现快速销售放量，则可能影响公司收入增长及盈利能力的提升。
”
六、结合发行人主要竞品在过去一轮国家医保目录谈判中达成（或未达成）的条件、原因，发行人自身产品的价格定位，PAP 方案、患者费用等，及其和主要已进入医保竞品的比较情况，进一步说明是否存在医保支付价格低于发行人预期从而导致未能谈判成功进入医保的情形
1、发行人主要竞品的最新医保覆盖、谈判达成条件及医保支付价格情况
根据国家医保局发布的《基本医疗保险用药管理暂行办法（征求意见稿）》规定，药品被纳入医保目录应符合“国家药品监管部门批准，取得药品注册证书的化学药、生物制品、中成药（民族药），以及按标准炮制的中药饮片，并符合临床必需、安全有效、价格合理等基本条件。支持符合条件的基本药物和具有自主知识产权的创新药按规定程序纳入《药品目录》。”发行人伏美替尼所属的EGFR-TKI类药物满足临床必需、安全有效的基本条件，是否能够纳入医保目录上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告取决于企业是否能与医保局在医保支付价格上达成一致。
目前已上市的 EGFR-TKI 药物及其最新一轮医保覆盖的具体情况如下表所示，已参加过医保谈判的产品尚未出现谈判未达成的情形：
类别 药物 生产企业 最新医保 医保支付 医保覆盖及支付的具体情况
通用名 覆盖情况 适应症
（1）吉非替尼原研药专利已到期，国内多
家企业仿制药已获批，已被纳入带量采购
目录
阿斯利康 （2）吉非替尼目前已被调入医保常规目录
吉非替尼 齐鲁制药 已调入常 一线治疗 （3）2019 年吉非替尼带量采购中三家企
正大天晴 规目录 业集采中标，中标价格分别为阿斯利康
科伦药业 54.7元，齐鲁制药25.7元；正大天晴45
元，规格均为250mg/片
（4）按照齐鲁制药 25.7元最低中标价测
算，吉非替尼年治疗费用为0.94万元
第一代 （1）厄洛替尼于2017年首次谈判中标进
EGFR-TKI 入医保目录，2019年续约谈判成功，协议
2019年续 有效期为2020.1.1-2021.12.31
厄洛替尼 罗氏 约谈判成 一线治疗 （2）2019 年厄洛替尼续约后的医保支付
上海创诺 功 价格为 133.6 元/片（100mg）、182.3元/
（150mg），按150mg推荐剂量测算，厄洛
替尼年治疗费用为 6.7万元，续约价格较
首次谈判中标价格降幅为6.5%
（1）埃克替尼目前已从谈判目录调入常规
埃克替尼 贝达药业 已调入常 一线治疗 目录，不再参与医保谈判
规目录 （2）目前中标价64.05元/片（125mg），
埃克替尼年治疗费用为2.3万元
（1）阿法替尼2018年通过谈判进入医保
勃林格殷 2018年首 目录，协议有效期为2019.1.1-2020.12.31
第二代 阿法替尼 次谈判进 一线治疗 （2）谈判中标价格160.5元/片(30mg)、200格翰
EGFR-TKI 入 阿元法/片替（尼40的m年g）治，疗按费40用m为g推7.3荐万剂元量测算，
达克替尼 辉瑞 尚未进入 - 达克替尼预计参加2020年医保谈判
（1）奥希替尼二线适应症2018年通过谈
判 进 入 医 保 目 录，协 议 有 效 期 为
2018年首 2019.1.1-2020.12.31
（2）中标价格为300元/片（40mg）、510
第三代 奥希替尼 阿斯利康 次谈判进 二线治疗 元/片（80mg），按80mg推荐剂量测算，
EGFR-TKI 入 奥希替尼的年治疗费用为18.6万元
（3）奥希替尼一线适应症预计于2020年
参加医保谈判
阿美替尼 豪森药业 尚未进入 - 阿美替尼预计将参加2021年医保谈判
数据来源：弗若斯特沙利文
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2、国内吉非替尼集采仿制药中标价格对应年治疗费用已低至1万元以下对第三代EGFR-TKI价格的影响分析
在国内市场，阿斯利康的第一代EGFR-TKI吉非替尼原研药专利已过期，已有齐鲁制药、正大天晴、科伦药业等多家企业的吉非替尼仿制药获批上市。2018年国家进行了“4+7”带量采购试点，吉非替尼被纳入首批带量采购目录，并在2019 年“带量采购全国扩围”谈判中，齐鲁制药的仿制药最低中标价低至 25.7元/片（250mg），折合年治疗费用为 0.94 万元。上述价格预计将对第一代EGFR-TKI市场产生较大影响，但预计对第三代EGFR-TKI市场价格影响有限，具体分析如下：
第一，第三代EGFR-TKI相比第一、二代EGFR-TKI，适应症更加广阔。第三代EGFR-TKI除一线治疗外，还可针对使用第一、二代EGFR-TKI治疗失败且EGFR T790M基因突变阳性患者的二线治疗，为第一、二代EGFR-TKI不具备的适应症，因此第三代EGFR-TKI具有第一、二代EGFR-TKI的不可替代性，具有较强的市场单独定价能力，奥希替尼二线治疗适应症的医保支付价为年化18.36万元。阿美替尼2020年3月获批上市后定价折合月治疗费用高达5.88万元，自身定价水平也较高，未直接受上述第一代EGFR-TKI价格体系影响。
第二，在一线治疗方面，第三代EGFR-TKI较第一代EGFR-TKI显示了显著的治疗优势。FLAURA研究表明，奥希替尼相比于第一代EGFR-TK（I 吉非替尼、厄洛替尼），中位PFS延长达8.7个月（18.9个月vs.10.2个月），中位OS延长达6.8个月（38.6个月vs.31.8个月）。据此，奥希替尼已被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南在内的全球多个治疗指南列为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的首选推荐，在2020年5月中国CSCO发布的最新《原发性肺癌诊疗指南》中奥希替尼的一线治疗推荐级别被上调为最高的I级推荐。因此，以奥希替尼为代表的第三代 EGFR-TKI 有望逐渐在非小细胞肺癌的一线治疗中占据主导地位。显著的临床获益预计将提升第三代EGFR-TKI市场渗透率，同时也带来与第一代EGFR-TKI的差别定价能力。
第三，由于第三代EGFR-TKI仍有较长时间的专利保护期，奥希替尼的核心化合物中国专利于2032年到期，因此第三代EGFR-TKI市场短期内不会受到仿制药冲击，进而对价格体系产生较大影响。
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综上所述，从第三代EGFR-TKI体现出的差异化和竞争优势、创新药医保谈判和仿制药带量采购定价体系的差异、目前的市场竞争状况及市场竞品的价格水平来看，已上市第三代 EGFR-TKI 产品市场定价能力较强，第一代 EGFR-TKI进入集采不会对第三代EGFR-TKI的定价水平产生显著不利影响，预计亦不会对第三代EGFR-TKI的医保谈判价格体系产生显著不利影响。
3、发行人自身产品的价格定位，PAP方案、患者费用及其和主要已进入医保竞品的比较情况
市场同类已上市第三代EGFR-TKI的价格水平、PAP方案及患者费用情况请参见本问题之“二、3、患者费用负担情况”之回复。
4、预计发行人将有较大机率通过谈判进入医保目录
一般而言，发行人伏美替尼上市后，在进入医保前会参照已上市且未进医保产品已有的价格水平并考虑医保谈判降价的因素，制定自身产品的价格策略。针对医保谈判准入，公司会综合考虑伏美替尼相较于竞品的竞争优劣势、已纳入医保竞品的医保支付价格水平、进入医保可能带来的患者增量与价格下降对公司预计产品收入和利润水平的影响、发行人长期的经济效益和社会评价等因素，制定合理的医保谈判策略。倘若将目前已进入医保的奥希替尼的二线治疗医保支付价或续约价格作为未来伏美替尼医保谈判较有意义的价格水平参考，假设医保支付部门可接受同类竞品的相似价格水平，预计发行人将有较大机率通过谈判进入医保目录。
综上所述，从第三代EGFR-TKI主要竞品的医保支付价格水平、未进入医保产品或适应症的市场定价水平和 PAP 方案、创新药医保谈判与仿制药带量采购价格形成机制的差异、第三代EGFR-TKI体现出的差异化和竞争优势等多方面分析，预计发行人伏美替尼上市后拥有较强的自主定价能力，在医保谈判中发生医保部门意愿支付价格大幅低于发行人预期情形的概率较小，预计发行人将有较大机率通过谈判进入医保目录。
但另一方面，由于发行人未来能否与医保局在价格谈判中达成一致的前提是伏美替尼的最终报价是否能达到国家医保局谈判底价相关要求，而国家医保局谈判底价是非公开的，其形成机制可能受到多方面的因素影响，如药物经济学分析上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告方面的测算、医保基金可负担性因素、全球其它市场对于同类产品的定价水平等。因此，对于发行人而言，无法绝对排除存在届时医保支付价格低于发行人预期从而导致未能谈判成功进入医保的风险。
七、综合上述发行人产品市场份额的占有情况、发行人产品和竞品的竞争优劣势、当前市场（一线、二线治疗）竞争状况、医保的进入情况，进一步论证说明发行人是否符合“市场空间大”等上市条件及其依据
1、第三代EGFR-TKI在非小细胞肺癌一线和二线治疗市场竞争优势显著
第三代 EGFR-TKI 在非小细胞肺癌一线和二线治疗市场均具有显著竞争优势，具体分析如下：
二线治疗方面，第一、二代 EGFR-TKI 不具备二线治疗适应症，第三代EGFR-TKI可针对使用第一、二代EGFR-TKI治疗失败且EGFR T790M基因突变阳性患者的二线治疗，因此第三代EGFR-TKI具有第一、二代产品的不可替代性。同时，第三代EGFR-TKI与原标准化疗相比具有显著的疗效优势，在国内诊疗指南中已取代化疗成为二线治疗的I级推荐。
一线治疗方面，第三代EGFR-TKI较第一代EGFR-TKI显示了显著的治疗优势。FLAURA研究表明，奥希替尼相比于第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼），中位PFS延长达8.7个月（18.9个月vs.10.2个月），中位OS延长达6.8个月（38.6个月vs.31.8个月）。据此，奥希替尼已被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南在内的全球多个治疗指南列为 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的首选推荐，在2020年5月中国CSCO发布的最新《原发性肺癌诊疗指南》中奥希替尼的一线治疗推荐级别被上调为最高的I级推荐。因此，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI有望逐渐在非小细胞肺癌的一线治疗中占据主导地位。
此外，目前在EGFR突变阳性非小细胞肺癌治疗领域未有可预见能对第三代EGFR-TKI构成明显竞争的其它小分子或生物药产品，第三代EGFR-TKI未来有望保持较长时间的市场竞争力。
综上所述，第三代EGFR-TKI在非小细胞肺癌一线和二线治疗市场的竞争优势显著。
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2、伏美替尼拥有不低于同类竞品的市场竞争力
IIb期单臂试验临床研究结果表明，伏美替尼在EGFR T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌患者中体现出显著疗效，且安全性良好。同时通过与同类竞品奥希替尼、阿美替尼各自试验设计、入组患者基线均相似的单臂注册性临床试验结果的分析比较，综合入组患者基线差异情况和有效性结果表明，伏美替尼的有效性与奥希替尼、阿美替尼具有可比性。在脑转移患者亚组中，伏美替尼对脑转移具有明确的疗效，且与奥希替尼、阿美替尼对脑转移的疗效具有相似性。
安全性方面，伏美替尼的重要不良反应（ADR）与 EGFR-TKI 药物的预期特征一致，未发现有意义的新的 ADR。同时与奥希替尼比较，伏美替尼在EGFR-TKI最常见的腹泻和皮肤影响的发生率及严重程度均低于奥希替尼。
综上所述，已有的临床结果表明，伏美替尼的有效性和安全性良好，且与同类竞品可比，预计获批上市后将拥有不低于同类产品的市场竞争力。
3、预计伏美替尼上市后可占据合理、可观的市场份额
综合第三代EGFR-TKI药物市场规模、国内产品及伏美替尼体现出的竞争力、伏美替尼有望在国内产品医保覆盖方面获得的领先优势等因素，预计伏美替尼上
市后可占据合理、可观的市场份额。
首先，第三代EGFR-TKI药物市场规模较大。根据弗若斯特沙利文预测，2018年中国新发晚期及早期复发的 EGFR 基因敏感突变非小细胞肺癌患者人数约为21.1万人，到2023年将增长至23.6万人。到2023年，国内EGFR-TKI药物市场规模将增长至182.7亿元。第三代EGFR-TKI药物在经第一代EGFR-TKI治疗失败、EGFR T790M基因突变阳性患者的二线治疗市场的具有独占性优势，并在一线治疗中体现出显著优于第一代 EGFR-TKI 的有效性数据，使得第三代EGFR-TKI有望在EGFR-TKI药物市场迅速占据优势份额，奥希替尼获批上市后的市场渗透和销售额增速已较明显的反映出上述趋势，2019 年奥希替尼占整体EGFR-TKI的市场份额已达到42%。
其次，已有研究结果表明，国内产品阿美替尼和伏美替尼与奥希替尼相比均体现出相似的有效性，且在安全性数据均显示出一定程度的优势，因此，随着阿美替尼和未来伏美替尼等国内产品获批上市，国内产品有望在第三代EGFR-TKI上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告市场获得显著的竞争地位和市场份额。
第三，伏美替尼预计于 2020 年内获批，有望为国内第三家获批上市的EGFR-TKI，并有望于2021年参与医保谈判，从医保覆盖的角度与阿美替尼同时占据国内产品的领先优势。
综上所述，预计伏美替尼上市后可占据合理、可观的市场份额，发行人预测到2023年伏美替尼可占据第三代EGFR-TKI市场20%-25%的份额，预计销售规模有望达到18.3-27.4亿元8。
4、医保目录对EGFR-TKI产品的覆盖情况较好
截至目前，除2019年和2020年新获批的达克替尼和阿美替尼外，其它已上市EGFR-TKI产品均已进入国家医保目录，且未出现因价格谈判未达成一致等申请医保准入失败的情形，总体来看，由于使用EGFR-TKI临床患者获益明显且安全性良好，在合理的价格水平下医保目录对EGFR-TKI产品的覆盖情况良好。伏美替尼预计于2020年内获批，可参加2021年度医保谈判，将力争进入医保目录。
综上，伏美替尼所在的第三代EGFR-TKI药物市场规模较大、产品竞争力较强、医保覆盖情况较好，从全球和国内来看，EGFR-TKI的研发已聚焦于第三代产品，已获批上市的奥希替尼和阿美替尼处于快速市场渗透和放量增长阶段，未来发展空间广阔。伏美替尼拥有不低于同类竞品的市场竞争力，预计获批上市后可获得较为可观的市场份额及销售收入，发行人符合“市场空间大”的上市条件。
八、请保荐机构核查，并就发行人是否符合第五套上市标准发表明确意见
（一）核查程序
保荐机构履行了如下核查程序：
1、访谈销售负责人及销售部、市场部和医学部相关人员，了解非小细胞肺癌诊疗指南相关规定、生物药和化学药在非小细胞肺癌及EGFR突变敏感型非小细胞肺癌一线治疗、二线治疗领域的用药地位；EGFR敏感型非小细胞肺癌的诊疗与用药方案、变化趋势情况，伏美替尼相对于竞争药品的优劣势和局限性；了解EGFR-TKI药物的总体市场容量、伏美替尼预计未来市场占有率、销售额规模8 注：该部分内容仅为反馈意见问题回复所需的初步测算，不构成公司对于未来经营的预测，亦不构成对股东的业绩承诺。
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等预测情况的详细依据和假设；
2、查阅行业监管部门发布的报告、行业研究资料和统计资料，查阅弗若斯特沙利文出具的行业分析报告，查阅医保局网站信息、历年医保谈判情况及医保目录，了解EGFR-TKI产品医保目录覆盖及谈判情况；测算EGFR突变敏感型非小细胞肺癌一线治疗、二线治疗的患者人数，主要竞争对手的最新产品、申请、临床研究状态、已上市的三代EGFR-TKI抑制剂的市场销售、市场份额等情况；
3、查阅已上市产品公开的价格、PAP 方案等信息；查阅其它在研第三代EGFR-TKI产品的研发进度；
4、访谈销售负责人，了解伏美替尼上市后价格制定策略、PAP方案制定策略、申请医保准入的计划和策略等。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为，发行人满足《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》第二十二条第二款第（五）项的规定的情形，具体包括：
1、预计市值不低于40亿元
2019年以来，发行人先后完成了两轮私募股权融资，估值分别达到投后40亿元和48亿元。采用DCF现金流量折现法测算，并对WACC值和永续增长率进行合理区间的敏感性分析，得到发行人的合理估值区间不低于40亿元。
2、主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果
公司核心在研产品伏美替尼上市后具有广阔的市场空间。根据弗若斯特沙利文的市场数据，预期到 2023 年中国第三代 EGFR-TKI 药物市场规模有望达到109.6亿元。公司核心产品伏美替尼具备较好的市场竞争力，预计将为国内同类第三代EGFR-TKI产品的前三个上市产品，经合理测算，预计2023年伏美替尼可获得第三代EGFR-TKI市场20%-25%的市场份额，产品市场空间大。
发行人主要在研产品管线拥有5个产品的10个在研项目，其中核心产品伏美替尼二线治疗适应症已提交上市申请，取得了阶段性成果。
3、医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
发行人自主研发的 1 类新药伏美替尼二线治疗适应症的新药上市申请已获得国家药监局受理，目前在CDE审评中，并已被纳入优先审评品种名单。截至本回复报告出具日，伏美替尼审评进度符合预期，预计可于2020年可获得上市批准；同时，伏美替尼的一线治疗适应症处于III期临床试验阶段。因此，发行人满足医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验的要求。
因此，保荐机构认为，发行人符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》规定的第五套上市标准。
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问题2：关于单一产品
根据招股说明书及问询回复，发行人主要核心产品艾氟替尼处于NDA阶段仍未上市，其他在研管线均处于临床前研究阶段。
请发行人说明：结合当前艾氟替尼市场的竞争情况、NDA审批进程、进入医保情况，说明是否存在发行人产品不能获得审批，或审批后不能进入医保、及其他因素导致商业化进程不及预期而影响发行人持续经营能力的情形，发行人是否采取相应的措施提升核心产品商业化能力、降低单一产品依赖的市场风险。
请发行人就上述单一产品依赖的风险更具针对性地作出重大事项提示和风险揭示，请删除产品风险较低或类似其他表述，并重新完善该部分的披露内容。
回复：
一、发行人说明
（一）结合当前伏美替尼市场的竞争情况、NDA审批进程、进入医保情况，发行人目前不存在产品不能获得审批，或审批后不能进入医保、及其他因素导致商业化进程不及预期而影响发行人持续经营能力的情形
1、伏美替尼市场的竞争情况
截至本回复报告出具日，公司核心产品伏美替尼的主要竞争情况如下：
（1）晚期非小细胞肺癌二线治疗市场的竞争情况
伏美替尼针对晚期非小细胞肺癌二线治疗适应症目前已提交新药上市申请并获得受理。截至本回复报告出具日，国内已上市的针对晚期非小细胞肺癌二线治疗适应症的靶向药物为阿斯利康的奥希替尼和豪森药业的阿美替尼。奥希替尼的二线治疗适应症于2017年3月获批上市，其化合物中国专利保护期至2032年。阿美替尼的二线治疗适应症于2020年3月获批上市。除上述已获批的产品外，国内一些针对晚期非小细胞肺癌二线治疗适应症的第三代 EGFR-TKI 靶向药物已处于上市申请或临床试验阶段。
伏美替尼获批上市后，在二线治疗市场将与奥希替尼和阿美替尼直接竞争，其中奥希替尼在国内市场已有较长的销售时间，其市场教育和销售渠道建设更为成熟；阿美替尼虽然获批上市时间较短，但相比于伏美替尼，仍具有一定的先行上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告者优势，这些因素均可能加剧伏美替尼上市后的市场竞争。
（2）晚期非小细胞肺癌一线治疗市场的竞争情况
伏美替尼针对晚期非小细胞肺癌一线治疗适应症目前处于III期临床试验阶段。截至本回复报告出具日，国内已上市的针对晚期非小细胞肺癌一线治疗适应症的靶向药物包括第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。其中，第一代EGFR-TKI包括阿斯利康的吉非替尼原研药（易瑞沙）和国内齐鲁制药、正大天晴、科伦药业、恒瑞药业和扬子江药业的吉非替尼仿制药，罗氏的厄洛替尼原研药（特罗凯）和国内上海创诺的仿制药，贝达药业的埃克替尼（凯美纳）；第二代 EGFR-TKI包括勃林格殷格翰的阿法替尼原研药（吉泰瑞）和豪森药业的仿制药，辉瑞的达克替尼（多泽润）；第三代 EGFR-TKI 包括阿斯利康的奥希替尼（泰瑞沙）。FLAURA研究结果显示，第三代EGFR-TKI奥希替尼在与第一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼于晚期非小细胞肺癌一线治疗的头对头比较中展现出显著的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等疗效优势和安全性优势，已被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南在内的全球多个治疗指南列为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的首选推荐。目前，国内针对非小细胞肺癌一线治疗的在研靶向药物主要为第三代EGFR-TKI，已有多个产品处于 III期临床试验阶段。
综上，国内已上市的针对晚期非小细胞肺癌二线治疗适应症的靶向药物为阿斯利康的奥希替尼（2017年3月获批上市）和豪森药业的阿美替尼（2020年3月），发行人的伏美替尼有望成为第三家获批品种。针对晚期非小细胞肺癌一线治疗适应症已有多个EGFR-TKI靶向药物获批上市，其中第三代EGFR-TKI只有奥希替尼获批一线治疗适应症，发行人的伏美替尼处于在研品种第一梯队。
截至本回复报告出具日，公司进入临床研究阶段的产品仅有伏美替尼，如果市场需求和供给出现较大变化或者市场竞争加剧的情况，可能出现因新产品研发不及时而无法及时应对市场竞争的情况，公司经营业绩将面临下降的风险。
2、伏美替尼二线治疗适应症的NDA审批正常进行中，预计2020年下半年可获批上市
发行人伏美替尼非小细胞肺癌二线治疗适应症的新药上市申请于2019年11上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告月29日获得国家药品监督管理局受理，并于2019年12月10日由药品审评中心（CDE）承办，并纳入优先审评审批程序。
（1）药品上市许可申请的审评程序及伏美替尼二线治疗适应症的审批进度
《药品法册管理办法》中关于纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请的审评时限相关规定如下：
条款序号 条款内容
第七十条 对纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请，给予以下政策支持：
（一）药品上市许可申请的审评时限为一百三十日；
药品注册申请受理后，需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术
资料的，药品审评中心原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题
第八十七条 后，以书面方式通知申请人在八十日内补充提交资料。申请人应当一
次性按要求提交全部补充资料，补充资料时间不计入药品审评时限。
药品审评中心收到申请人全部补充资料后启动审评，审评时限延长三
分之一；适用优先审评审批程序的，审评时限延长四分之一。
药品注册审评时限，按照以下规定执行：（二）药品上市许可申请审
第九十六条 评时限为二百日，其中优先审评审批程序的审评时限为一百三十日，
临床急需境外已上市罕见病用药优先审评审批程序的审评时限为七
十日；
以下时间不计入相关工作时限：（一）申请人补充资料、核查后整改
以及按要求核对生产工艺、质量标准和说明书等所占用的时间；（二）
第一百零三条 因申请人原因延迟核查、检验、召开专家咨询会等的时间；（三）根
据法律法规的规定中止审评审批程序的，中止审评审批程序期间所占
用的时间；（四）启动境外核查的，境外核查所占用的时间。
第一百二十五条 本办法规定的期限以工作日计算。
2019年12月10日，发行人甲磺酸伏美替尼片的药品注册申请获CDE承办并被纳入优先审评审批程序，该日为审评开始时间。按照《药品注册管理办法》关于优先审评审批一百三十个工作日的时限规定计算，CDE 的审评时限将于2020年6月下旬届满。CDE审评共分为临床、药学、药理毒理、统计与临床药理四个专业，经四个专业审评，公司于2020年6月30日收到CDE下发的补充资料通知，并于2020年8月4日向CDE递交了发补问题回复资料。
根据《药品注册管理办法》第八十七条的规定，药品注册申请受理后，需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术资料的，药品审评中心原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题后，以书面方式通知申请人在八十日内补充提交资料，补充资料时间不计入药品审评时限。药品审评中心收到申请人全部补充资料后启动审评，适用优先审评审批程序的，审评时限延长四分之一。
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此外，药品的注册申请除上述CDE技术审评环节外，还包括中国食品药品检定研究院（中检院）承担的药品注册检验和药品审核查验中心承担的药品注册生产核查环节，以上三个方面均通过并经过国家药品监督管理局行政审批后，药品才能获批上市。药品注册检验包括标准复核和样品检验，以及药品注册现场核查抽样的检验工作。截至本招股说明书签署日，伏美替尼制剂和原料药已通过中检院标准复核。药品核查中心于2020年7月23日至7月31日完成药物临床试验数据核查，下一步将开展药品注册研制和生产现场核查。药品上市许可申请的审评程序及伏美替尼二线治疗适应症的审批进度情况如下：
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CDE审评流程 公司工作进展/预计计划 完成/预计时间
1、NDA申报 步骤1：2019年11月
2、NDA受理 步骤2：2019年11月29日
3、进入优先审评程序 步骤3：2019年12月17日
4、 临床专业
CDE 药学专业 步骤4：2020年3月-6月进行沟
专 药理毒理专 通交流，6月审评结束
业 业
审 统计与临床
评 药理专业
5.1.1提交制剂注册检验 步骤5.1.1：2020年3月
资料及样品
5.1.2提交原料药注册检 步骤5.1.2：2020年5月
验资料及样品
5.1.3原料药、制剂质量 步骤5.1.3：2020年6月
标准复核
5.1注册检验
5.2书面发补 5.2.1收到发补意见 步骤5.2.1：2020年6月
5.2.2提交发补意见回复 步骤5.2.2：2020年7月
5.3现场核查 5.3.1接受现场核查 步骤5.3.1（临床现场核查）：
（临床、生产） 2020年8月
步骤5.3.1（生产现场核查）：
2020年9月-10月
5.3.2完成现场核查整改 步骤5.3.2：2020年10月
6、CDE 三合一 步骤6：2020年10月-11月
综合审评
7、批准药品上市 步骤7：2020年11月-12月
注1：蓝色部分为已完成部分
注2：本图结合CDE官方流程图（http://www.cde.org.cn/personal.jsp）和公司自身情况绘制而成
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（2）参考阿美替尼审评时限，伏美替尼二线治疗适应症预计于2020年下半年获批上市
豪森药业的阿美替尼同样以 II 期单臂试验结果提交二线治疗适应症的附条件上市申请，于2019年4月18日被CDE纳入优先审评审批程序，2020年3月获得国家药品监督管理局批准阿美替尼上市，审评审批周期约为10个月。发行人预计伏美替尼的审评审批周期与阿美替尼相仿，预计将于2020年下半年获批上市。
截至本回复报告出具日，伏美替尼上市申请涉及审评审批各事项均按 CDE药品优先审评审批法定程序并在法规时限框架范围内正常推进中，未出现审评暂停或其它导致不能获批的情形。
短期内，公司的价值将主要依赖于伏美替尼的新药上市申请的审批进度、获批上市后的商业化进展以及伏美替尼在适应症扩展方面的临床研究和上市申请审批进展。若伏美替尼的相关临床研究、上市审批和商业化进展不顺利，将对公司价值产生不利影响；若公司其他主要在研产品研发进展不顺利，公司长期的收入规模和盈利能力也将受到单一产品的限制，前期大量研发投入面临短期内无法回收的风险。
3、伏美替尼二线治疗适应症获批上市后进入医保的安排
截至目前，除2019年和2020年新获批的达克替尼和阿美替尼外，其它已上市EGFR-TKI产品均已进入国家医保目录，且未出现因价格谈判未达成一致等申请医保准入失败的情形，总体来看，由于使用EGFR-TKI临床患者获益明显且安全性良好，在合理的价格水平下医保目录对EGFR-TKI产品的覆盖情况良好。发行人伏美替尼是具有自主知识产权的1类化学创新药，属于医保目录支持纳入的品种。同时，从目标适应症和已有临床数据来看，伏美替尼符合临床必需、安全有效的基本条件，不存在申请纳入医保目录的实质性障碍。
从第三代EGFR-TKI产品纳入医保的情况看，截至目前，第三代EGFR-TKI仅有奥希替尼的二线治疗适应症进入医保。2018年10月，奥希替尼通过抗癌药医保准入专项谈判进入国家乙类医保，适应症为晚期非小细胞肺癌的二线治疗，协议期为2019年1月1日至2020年12月31日。奥希替尼的一线治疗适应症于上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告2019年获批，目前尚未进入医保。阿美替尼于2020年3月获批上市，目前尚未进入医保。
根据2020年4月国家医疗保障局发布的《基本医疗保险用药管理暂行办法（征求意见稿）》，医保目录将建立完善动态调整机制，原则上每年调整1次。伏美替尼预计于2020年内可获批上市，因此，伏美替尼可申请参加2021年度医保目录谈判，若谈判成功，伏美替尼纳入国家医保目录，适应症均为非小细胞肺癌的二线治疗。
发行人将根据医保目录调整的具体条件和要求，积极准备伏美替尼申请纳入医保目录的相关工作。发行人已初步建立了经验丰富的核心营销团队，其中包括负责国家医保目录相关事务的市场准入事务团队，并启动了药物经济学研究等工作，力争顺利通过谈判纳入医保目录。发行人将相应制定上市后次年进行医保谈判准入的价格策略，以顺利进入医保目录为前提，考虑在医保报销 60%-70%比例的情形下，将患者自付部分控制在进口产品的 75%-90%，并力争与国内产品阿美替尼的患者自付水平相当或更有优势9，在医保支付价格和患者自付方面形成一定的市场竞争优势。
若伏美替尼上市后未能在首个医保目录调整期间进入医保目录，公司将持续关注医保相关动态并积极推动相关工作，做好在新一轮医保目录调整窗口进行申请的准备，力争尽早进入医保目录。若伏美替尼在较长时间内无法成功进入医保目录，且有同类竞品已被医保目录覆盖，则公司将在市场竞争中持续处于不利地位，可能对伏美替尼的市场份额和销售收入产生不利影响；或伏美替尼未来进入医保后又被调整出医保目录，可能对伏美替尼的市场份额和销售收入产生较大波动，进而对公司经营产生重大影响。
综上所述，结合当前伏美替尼市场的竞争情况、NDA 审批进程、进入医保情况，发行人目前不存在产品不能获得审批，或审批后不能进入医保以及其他因素导致商业化进程不及预期而影响发行人持续经营能力的情形。但由于发行人的持续经营能力受到单一产品的限制，发行人面临单一产品依赖的市场风险。
9 鉴于市场及商业环境的复杂情况及可能遭遇的不可抗力因素，公司将根据届时的市场竞争情况、医保谈
判环境等多重因素及时修订产品商业化方案，本反馈回复报告中的商业化方案不构成公司产品最终商业化
价格具有法律约束性的保证，仅作为IPO申请反馈回复的初步意向性方案。
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（二）发行人采取相应的措施提升核心产品商业化能力、降低单一产品依赖的市场风险。
1、引进销售人才，搭建营销网络
公司已经聘请了营销负责人以及富有同类产品市场和销售经验的销售骨干，组建了一支高素质、高学历、多学科、经验丰富的营销与管理人才团队，团队成员在肿瘤领域有多年的市场销售经验与管理经验，整体素质高，执行力强。截至2020年6月30日，公司已组建并拥有110余人的营销管理团队，在伏美替尼正式获批前计划达到300人以上的销售团队规模。
公司已组建全国五个大区、覆盖31个省市自治区的营销服务网络，持续扩大营销范围、拓展营销深度、提高营销水平，不断引进优秀营销人才，增强对全国市场的覆盖能力，提升市场覆盖率和盈利水平。
2、积极推进学术推广活动，增强产品市场接受度
公司将积极推进学术推广活动，把握抗肿瘤小分子靶向新药行业市场发展方向，熟练运用营销管理理念和专业知识，制定市场推广策略，如在全国重点城市定期举办专家研讨会、产品上市会、学术会议、患者教育活动等，使得公司新药产品性能疗效获得及时推广，以增强新药产品市场接受度，提高新药产品知名度。
通过提前培训、市场教育、产品宣传、医保推动等布局，充分保障产能消化，扩大客户群体，把控市场对新药需求动向，及时响应市场、服务市场，提升医患认可度及品牌知名度，从而进一步提高公司产品市场占有率，增加公司销售规模。
3、为产品及时进入医保目录做好应对
发行人伏美替尼是具有自主知识产权的1类化学创新药，属于医保目录支持纳入的品种。同时，从目标适应症和已有临床数据来看，伏美替尼符合临床必需、安全有效的基本条件，不存在申请纳入医保目录的实质性障碍。
发行人对于伏美替尼获批上市后进入医保的安排请参见本题“（一）结合当前伏美替尼市场的竞争情况、NDA 审批进程、进入医保情况，发行人目前不存在产品不能获得审批，或审批后不能进入医保、及其他因素导致商业化进程不及上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告预期而影响发行人持续经营能力的情形”之“3、伏美替尼二线治疗适应症获批上市后进入医保的安排”的回复。
第三代EGFR-TKI奥希替尼的二线治疗适应症于2017年3月获批上市，进入了2018年的医保目录；阿美替尼二线治疗适应症于2020年3月获批上市，目前尚未纳入医保目录。发行人将相应制定上市后次年进行医保谈判准入的价格策略，以顺利进入医保目录为前提，考虑在医保报销 60%-70%比例的情形下，将患者自付部分控制在进口产品的 75%-90%，并力争与国内产品阿美替尼的患者自付水平相当或更有优势10，在医保支付价格和患者自付方面形成一定的市场竞争优势。
公司将充分应对2021年国家医保谈判，利用患者援助项目和价格定价策略，制定多套谈判方案，为医保谈判进行充分准备。如果存在因医保支付价格低于发行人预期从而导致未能谈判成功进入医保的情形，公司将充分利用产品的优势及患者援助项目、商业保险项目等来弥补未进入医保的不利影响，从而提高患者的可及性，保证产品市场占有率，增加公司销售规模。
4、积极推进拓展伏美替尼适应症等临床试验，做好伏美替尼产品生命周期管理
为了进一步拓展伏美替尼的适应症，夯实伏美替尼的循证医学证据，公司已启动并将陆续开展一系列注册研究和上市后临床研究，包括一线治疗III期临床试验、术后辅助治疗临床研究、非小细胞肺癌脑转移临床研究、联合化疗对非小细胞肺癌的二线治疗、IIIB期不可手术非小细胞肺癌的治疗、联合c-MET抑制剂临床研究、联合VEGFR抑制剂临床研究及真实世界研究等，推动伏美替尼适应症的拓展，延长伏美替尼的产品生命周期，进一步提升伏美替尼在非小细胞肺癌治疗领域的持续竞争力。
5、围绕非小细胞肺癌中常见的驱动基因靶点，构建丰富的研发管线
公司战略性专注于肿瘤小分子靶向创新药的研发，主要围绕非小细胞肺癌中常见的驱动基因靶点，构建了丰富的研发管线。公司针对 RET 抑制剂、KRAS10 鉴于市场及商业环境的复杂情况及可能遭遇的不可抗力因素，公司将根据届时的市场竞争情况、医保谈判环境等多重因素及时修订产品商业化方案，本反馈回复报告中的商业化方案不构成公司产品最终商业化价格具有法律约束性的保证，仅作为IPO申请反馈回复的初步意向性方案。
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G12C抑制剂、EGFR 20外显子插入突变抑制剂和c-MET抑制剂的新药项目处于
临床前研究阶段，公司计划于2021-2023年间提交上述研发项目的IND。
6、内生外延双轮驱动，积极拓展海外市场
公司在高度重视自身研发能力、确保内生增长活力的同时，将紧盯行业研发动态，加强与行业领先企业的交流，积极寻求对外合作的机会，将根据市场情况通过寻求投资、收购和控股相应研发公司或相关在研药品等多种方式，切入其它药品研发领域。通过内生外延双轮驱动，丰富公司产品的治疗领域，保持公司不断创新的活力。除中国市场外，公司将采取 License-out 的模式同步进行包括伏美替尼在内的海外市场拓展，授权具有临床开发经验及销售能力、有行业实力的海外药企开拓中国以外的市场，公司享受相应的里程碑收益和销售权益分成，通过开拓更为广阔的海外市场，提升公司的盈利能力和影响力。
综上，发行人引进销售人才、搭建营销网络，积极推进学术推广活动，为产品及时进入医保目录做好应对，推进伏美替尼的生命周期管理和其它在研管线的研发进展，内生外延双轮驱动等措施提升核心产品商业化能力、降低单一产品依赖的市场风险。
（三）以《主板规则》18A章节于香港联交所上市的单一产品企业案例
截至2020年7月10日，通过《主板规则》第十八A章标准上市的未有收益生物科技公司共有20家，其中有5家公司仅有一项产品至少进入临床II期，具体包括：永泰生物-B（6978.HK）、华领医药-B（2552.HK）、诺诚健华-B（9969.HK）、中国抗体-B（3681.HK）、东曜药业-B（1875.HK）。相关案例的具体情况如下：
公司 管线进展 单一产品具体情况
永泰生物的核心产品为 ?。 ?EALEAL 产品
属多靶点肿瘤免疫细胞产品，在癌症治疗
的临床应用方面具有逾十年的往绩。 ?EAL
根据2020年3月披露的永泰生 为最初取自患者自体外周血中的T细胞经
物招股章程，永泰生物仅有 使用专利方法活化、扩增培育而成的制剂。
永泰生物-B EAL?产品（适用于肝癌及其他 产品以CD8+杀伤性T细胞（表面标记为
（6978.HK） 肿瘤）处于临床二期，其他在研 CD3?分子）为主要活性成分。
管线均处于临床前阶段。 EAL 产品正在进行以预防肝癌手术后复
发为临床适应症的II期临床试验研究。根
据永泰生物与药品评审中心进行的沟通，
公司可使用进行中临床试验的中期或最终
结果，为用于预防肝癌术后复发的 ?EAL
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公司 管线进展 单一产品具体情况
产品申请上市许可，前提为该等结果具有
统计学意义。公司取得可支持 ?EAL产品
有效性的临床试验结果后，可与药品评审
中心就是否能够提交上市申请进行沟通交
流。
华领医药的核心产品为Dorzagliatin
（HMS5552）。Dorzagliatin是一种葡萄糖
激酶激活剂或GKA，旨在通过恢复2型糖
尿病患者的葡萄糖稳态平衡来控制糖尿病
根据2018年8月披露的华领医 的渐进性退行性特性。
药招股章程，华领医药正在进行 华领医药除了正在进行的III期临床试验
Dorzagliatin（HMS5552）作为单 （Dorzagliatin作为单药疗法并与二甲双胍
华领医药-B 药疗法并与二甲双胍联用的III 联用）外，产品研发管线还包括评估
（2552.HK） 期临床试验，其他产品研发管线 Dorzagliatin与其他获批的2型糖尿病治疗
包括Dorzagliatin与其他获批的 的组合。公司计划于2018年下半年开始开
2型糖尿病治疗的组合研究还处 展Dorzagliatin联合二肽基肽酶-4（或抑制
于临床前阶段。 剂DPP-4）及钠－葡萄糖连接转运蛋白-2
（或抑制剂SGLT-2）联合疗法的临床试
验；计划于2019年下半年开始胰岛素及胰
高血糖素样肽-1（或促效剂GLP-1）联合
疗法的临床试验。
诺诚健华的核心产品为奥布替尼
（ICP-022）。奥布替尼（ICP-022）为目
前正在中国及美国的广泛临床计划中接受
评估的一种潜在同类最佳、高选择性及不
可逆BTK抑制剂，用于治疗多种B细胞
恶性肿瘤及自身免疫性疾病。
诺诚健华目前已有两项奥布替尼适应症研
究进入注册性试验阶段，分别为复发难治
慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤
（CLL/SLL）适应症及复发难治套细胞淋
根据2020年3月披露的诺诚健 巴瘤（MCL）适应症。复发难治CLL/SLL
华招股章程，诺诚健华共有3种 的新药申请已于二零一九年十一月提交予
临床阶段候选药物，包括奧布替 NMPA并获受理，复发难治MCL的新药
诺诚健华-B 尼（ICP-022），其中两项适应 申请已于二零二零年三月向NMPA提交
（9969.HK） 症处于临床II期注册性临床试 并获受理。
验；ICP-192、ICP-105产品处于 公司另有三项奥布替尼适应症研究处于II
临床I期。 期临床阶段，适应症分别为治疗复发难治
边缘区淋巴瘤（MZL）、复发难治中枢神
经系统淋巴瘤（CNSL）及复发难治华氏巨
球蛋白血症（WM）患者。公司即将开展
奥布替尼对具有双重突变的复发难治非
GCB弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)亚群
适应症的II期临床研究。
公司其他奥布替尼适应症研究包括一项以
奥布替尼与MIL62（下一代CD20抗体）
联合治疗滤泡性淋瘤（FL）患者的I期研
究，一项针对B细胞恶性肿瘤的I期篮子
试验（美国）以及一项奥布替尼结合标准
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公司 管线进展 单一产品具体情况
疗法治疗系统性红斑狼疮(SLE)的Ib/IIa期
试验。
同时，诺诚健华也正在与有关当局进行沟
通，以在中国一项III期临床研究中落实奥
布替尼用于治疗CLL/SLL患者的一线疗
法的研究方案。
中国抗体的核心产品为SM03。SM03是B
根据2019年10月披露的中国抗 细胞限制性抗原CD22特有的一种特异单
体招股章程，中国抗体SM03产 克隆抗体，专为治疗类风湿关节炎(RA)以
品线类风湿关节炎（RA）适应 及系统性红斑狼疮(SLE)及干燥综合症
症已进入临床III期、非霍奇金 (SS)等其他免疫性疾病而开发。
中国抗体-B 氏淋巴瘤（NHL）适应症已进入 中国抗体的核心产品SM03现处于针对类
（3681.HK） 临床II期、系统性红斑狼疮 风湿关节炎、非霍奇金氏淋巴瘤及系统性
（SLE）适应症已进入临床I期；红斑狼疮的各种临床阶段。SM03用于治
SN1011产品线三项适应症均已 疗类风湿关节炎的适应症，截至其招股章
进入临床I期，其他产品线仍处 程全球发售稿，在中国处于III期临床试验
于新药研究阶段。 阶段，预期为公司首个可商品化的在研药
物。
根据2019年10月披露的东曜药
业招股章程，东曜药业拥有九种
需提交NDA的在研药物，其中
TAB008产品（一种贝伐珠单抗 东曜药业的核心产品为TAB008。TAB008
生物类似药）处于临床III期。 是一种抗VEGF mAb药物及贝伐珠单抗的
除TAB008外，另有三种在研生 在研生物类似药。
东曜药业-B 物药正在进行第I期临床试验， TAB008产品目前正在中国进行第III期临
（1875.HK） TAA013一种含有曲妥珠单抗及 床试验，公司预期将于2019年底前后完成
美坦新（曲妥珠单抗 TAB008的第III期临床试验，并于2020
-MCC-DM1）的在研ADC药物，年3月或4月提交TAB008的NDA，预期
TAD011一种基本序列与尼妥珠 于2020年底至2021年初推出该药物。
单抗相同的在研EGFR单抗药
物，及TAB014一种基于VEGF
靶点的单抗。其他在研药物均处
于临床前阶段。
二、发行人披露
发行人就上述单一产品依赖的风险更具针对性地作出重大事项提示和风险揭示。
发行人已在招股说明书之“重大事项提示”之“四、发行人产品管线大部分处于临床前研究阶段，存在单一产品依赖等相关风险”以及“第四节 风险因素”之“二、经营风险”之“（一）单一产品依赖风险”中补充披露如下，并删除了产品风险较低或类似表述：
“上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
公司核心产品为小分子靶向抗肿瘤新药甲磺酸伏美替尼片，该产品已就二线治疗适应症提交新药上市申请。除伏美替尼外，目前公司其他主要在研产品均处于临床前研究阶段，距离产品研发成功并获批上市尚需一定时间。基于伏美替尼的市场竞争情况、新药上市申请的审批进程、获批上市后进入医保目录情况，发行人的持续经营能力将受到单一产品的限制，发行人将面临单一产品依赖的市场风险。
”上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
问题3：关于有条件批准上市
根据招股说明书及问询回复，发行人获得CDE同意以单臂试验结果提交艾氟替尼二线治疗上市申请的前提，是启动确证性三期临床试验。发行人于2019年6月启动三期临床试验，对于附条件批准的药品，需要按照要求在规定期限内完成临床试验等相关研究等药品能够获得完全批准的具体条件。
请发行人说明：（1）发行人最终通过NDA审批是否需要以三期临床试验为基础；三期临床试验的数据、结果对发行人通过审批与否的具体影响；发行人在三期临床试验过程中是否需要及时向CDE报告确证性试验的最新进展，如是，请补充说明与CDE的最新沟通及反馈情况；（2）附条件批准和完全批准的具体区别、表现；对于附条件批准的药品，发行人需要“按照要求在规定期限内完成临床试验等相关研究”的具体内容、相关期限等；（3）对于附条件批准的药品，在《药品注册批件》中需要载明的风险管理措施，该措施的具体内容；（4）附条件批准的药品、完全批准的药品在药品的上市销售、医生用药偏好、适应人群等方面是否存在差异，如是，该差异是否将对发行人产品商业化产生影响；（5）梳理目前CDE同意附条件批准后获得完全批准、及未获得完全批准的类似案例，说明发行人自身是否存在相应风险；（6）将上述相关重要内容精简、择要披露在招股说明书中相应位置，并补充完善重大事项提示和风险揭示。
请保荐机构核查上述事项并发表明确意见。
回复：
一、发行人说明
（一）发行人在申请伏美替尼附条件批准上市前需要启动伏美替尼的确证性三期临床试验，伏美替尼的附条件批准上市不以验证性三期临床试验为基础；伏美替尼三期临床试验的数据、结果对发行人附条件批准上市的审批没有影响；发行人将在规定期限内完成三期试验，以补充申请方式申报递交CDE
1、发行人在申请伏美替尼附条件批准上市前需要启动伏美替尼的确证性三期临床试验
（1）确证性临床试验的相关规定上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
国家药品监督管理局于2019年11月8日发布《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》（以下简称“《附条件批准指导原则（征求意见稿）》”），其中对附条件批准上市药品开展确证性临床试验的主要规定如下：
章节 主要内容 具体规定
申请人在获得附条件批准上市后，需按照所附的特定条
一、前言 - 件，开展新的或继续正在进行的临床试验，这些临床试
验通常是以确认预期的临床获益为目的的确证性临床试
验，为常规上市提供充足证据。
1、临床试验开展前
申请人在附条件批准上市的临床试验开展前，应与国家
药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）进
行沟通交流，以明确下列问题：
（1）临床试验中所选择的替代终点指标的合理性及其可
合理预测临床获益的标准或
（2）临床试验中中间临床终点指标的选择及其可合理预
测临床获益的标准或
（3）对早期临床试验数据的要求，包括疗效评价的指标
四、附条件批 和标准，可合理预测临床获益的依据。
准上市的申请 （一）沟通交流 （4）上市后临床试验的设计和实施计划。
（5）其他附条件批准的前提条件，包括药学、药理毒理
学研究等。
沟通会议纪要将作为附条件批准上市申请的受理、立卷
审查和审评审批的重要依据。
2、提交上市申请前
申请附条件批准上市前，申请人应当就已有临床试验数
据、药学和药理毒理学数据、申请附条件批准上市的意
向以及上市后继续完成的研究工作、上市后风险控制计
划等与药审中心进行沟通交流。经沟通交流确认后，可
提出药品上市注册申请。
根据上述规定，附条件批准上市不以确证性临床的完成为前提。在取得附条件批准上市后，为常规上市（完全批准上市）提供充足的证据，因此申请人需要开展确证性临床试验。
（2）伏美替尼附条件批准上市确证性临床试验的设计
2018年1月，药审中心（CDE）在《中华肿瘤杂志》上发表《单臂试验支持抗肿瘤新药注册的考虑》，文章指出：“由于单臂试验（SAT）为有条件的加速批准，药品上市后企业需开展确证性随机对照试验（RCT）。通常有以下3种模式：（1）开展单臂试验（SAT）同时，启动同一线患者的随机对照试验（RCT）。（2）开展单臂试验（SAT）同时，启动前一线患者的随机对照试验（RCT）。该模式常用于早期研究中有效性极好的药物。申办方与研究者有信心在前一线患者上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告中得到有效结果。（3）完成单臂试验（SAT）后，启动前一线患者的随机对照试验（RCT）。该模式适用于罕见肿瘤。由于入组困难，随机对照试验（RCT）难以与单臂试验（SAT）同期开展，或同一线随机对照的患者加入对照试验（CT），如果试验组疗效好或使随机对照试验（RCT）对照组面临伦理问题，因此，可在单臂试验（SAT）获批后，在前一线患者中开展随机对照试验（RCT）。”
由于伏美替尼在二线治疗的I/II期和IIb期临床试验中获得了较好的的客观缓解率（ORR）数据，公司与研究者有信心在前一线（一线治疗）患者中得到有效结果。经与CDE沟通交流后，公司决定采用第2种模式，即在开展单臂试验（SAT）同时，启动前一线（一线治疗）患者的随机对照试验（RCT）。
（3）公司与CDE关于确证性临床试验的沟通情况
发行人在开展伏美替尼附条件批准上市的过程中，严格按照《附条件批准指导原则（征求意见稿）》和《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》（以下简称“《附条件批准审评程序》”）的要求，与药审中心（CDE）就有条件批准上市的条件和确证性临床试验进行了沟通，具体情况如下：
时间 会议类型 会议讨论结果 是否与CDE
达成一致
1、CDE可以接受艾氟替尼以IIb期临床
试验结果申请有条件批准上市。
II期临床试验结 2、在申请有条件批准前，启动艾氟替尼
2018.3 束/III期临床试 的确证性三期临床试验。 是
验启动前会议 3、CDE可以接受在一线患者中进行与一
代EGFR TKI头对头比较的优效性三期临
床试验，作为确证性临床试验。
提交新药上市申 1、艾氟替尼符合优先审评审批的条件。
2019.9 请前会议 2、现有研究结果满足艾氟替尼有条件批 是
准上市申请。
综上，发行人在申请伏美替尼附条件批准上市前需要启动伏美替尼的确证性三期临床试验，伏美替尼的附条件批准上市不以确证性三期临床试验为基础。
2、伏美替尼三期临床试验的数据、结果对发行人附条件批准上市的审批没有影响
根据《附条件批准指导原则（征求意见稿）》和《附条件批准审评程序》的要求，以及发行人与CDE就附条件上市申请的沟通，发行人在2019年12月提交了伏美替尼附条件批准上市的申请文件并获得受理，伏美替尼二线治疗适应症上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告最终通过附条件上市以已完成的IIb期临床试验为基础。伏美替尼的确证性三期临床试验是为常规上市（完全批准上市）提供充足的证据，所以三期临床试验的数据、结果对发行人伏美替尼二线治疗适应症通过附条件上市审批没有影响。
3、发行人将在规定期限内完成三期试验，以补充申请方式申报递交CDE
《附条件批准指导原则（征求意见稿）》中规定，药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。并在规定期限内按要求完成承诺的药物临床试验等相关研究，以补充申请方式报药审中心申请常规批准上市。
《附条件批准审评程序》中规定，附条件批准上市的药品，药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。
因此，发行人在三期临床试验过程中不需要向CDE报告确证性试验的进展，发行人将在规定期限内完成三期试验，之后以补充申请方式申报递交CDE。
（二）附条件批准和完全批准的具体区别、表现；对于附条件批准的药品，发行人需要“按照要求在规定期限内完成临床试验等相关研究”的具体内容、相关期限等
1、附条件批准和完全批准的具体区别、表现
（1）附条件批准申请的相关要求
新药的安全性和有效性需要通过临床试验进行验证，一般情况下，新药上市申请批准须以III期确证性临床研究的临床终点结果为依据，但对于一些“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的”，申请人可以申请附条件批准，申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。
根据发行人与CDE召开的II期临床试验结束/III期临床试验启动前会议沟通，CDE 确认伏美替尼附条件上市的条件为：在申请附条件批准前，公司启动伏美替尼的确证性试验（一线治疗III期临床试验）。
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（2）附条件批准的药品注册证书和药品说明书的区别
根据《附条件批准指导原则（征求意见稿）》第五节“附条件批准上市的上市后要求”规定：“（1）对附条件批准的药品，国家药监局将以《药品注册批件》附件的形式将药品上市所附条件以及申请人承诺的研究和完成期限通知药品上市许可持有人。（2）在药品说明书【适应症】和【临床试验】项下，应注明本品为基于替代终点（或中间临床终点或早期临床试验数据）获得附条件批准上市，尚未获得临床终点数据，有效性和安全性有待上市后进一步确证；【批准文号】项下应注明“附条件批准上市”字样。药品标签中相关内容应与说明书保持一致。”
根据《附条件批准审评程序》规定，“药品注册证书有效期由药审中心在审评中与申请人沟通交流后根据上市后研究工作的完成时限确定。药品上市许可持有人提交的上市后研究证明其获益大于风险，审评通过的，换发有效期为5年的药品注册证书，证书有效期从上市申请批准之日起算。”
因此，附条件批准的药品在注册证书内容及其有效期、药品说明书内容等方面有所不同。
（3）附条件批准的药品上市后的相关要求
发行人伏美替尼二线治疗适应症最终通过附条件批准上市以已完成的 II 期临床试验为基础，不需要以III期临床试验为基础。
附条件批准上市后，国家药监局将以《药品注册批件》附件的形式将药品上市所附条件以及申请人承诺的研究和完成期限通知药品上市许可持有人，即发行人在取得伏美替尼附条件批准上市后将获知伏美替尼III期临床试验的完成时限要求。发行人在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。
另外，药品上市许可持有人提交的上市后研究不能证明其获益大于风险的，CDE 作出不通过的审评结论，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。
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2、“按照要求在规定期限内完成临床试验等相关研究”的具体内容、相关期限等
关于发行人需要“按照要求在规定期限内完成临床试验等相关研究”，依据发行人与CDE召开的II期临床试验结束/III期临床试验启动前会议沟通，“临床试验等相关研究”是指发行人已承诺并开展的三期临床研究。关于“规定期限”，发行人伏美替尼在提交申请上市许可时，CDE 未明确提出临床试验等相关研究的期限要求；发行人三期临床试验研究于2019年6月启动，并于2019年12月完成入组，预计2021年中旬达到试验的主要疗效终点。
附条件批准上市后，国家药监局将以《药品注册批件》附件的形式将药品上市所附条件以及申请人承诺的研究和完成期限通知药品上市许可持有人，目前伏美替尼尚未获批，因此发行人尚未获知《药品注册批件》附件中有关期限要求。截至本回复报告出具日，CDE对伏美替尼III期临床试验进展没有提出任何异议。
综上，附条件批准和完全批准相比在，申请条件、药品注册证书及其有效期、药品说明书、上市后要求等方面有所不同。发行人伏美替尼二线治疗适应症在申请附条件批准前，已启动伏美替尼的确证性试验（一线III期临床试验），获批上市后需按照CDE要求在规定期限内完成临床试验等相关研究，预计于2021年中旬达到试验的主要疗效终点。
（三）对于附条件批准的药品，将在《药品注册批件》中载明风险管理措施，目前伏美替尼二线治疗附条件批准上市申请尚未取得《药品注册批件》，尚未获知相关风险管理措施的要求
根据《附条件批准指导原则（征求意见稿）》第五节“附条件批准上市的上市后要求”规定：“药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。并在规定期限内按要求完成承诺的药物临床试验等相关研究，以补充申请方式报药审中心申请常规批准上市。”《药品注册管理办法》第六十六条规定：“对附条件批准的药品，持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。”
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截至本回复报告出具日，伏美替尼二线治疗适应症尚未获批上市，因此发行人尚未获知《药品注册批件》中要求药品上市许可持有人采取的风险管理措施。发行人已制定初步的风险管理计划（RMP），对重要的已识别风险（QTc间期延长、肝功能异常）和重要的潜在风险（心脏功能异常）进行了探讨，同时也总结了伏美替尼二线治疗适应症的流行病学信息，发行人将通过适当调整风险沟通和风险最小化策略来更新产品安全概况的变化，包括但不限于产品说明书的更新、患者信息手册和风险管理计划的更新等；向医疗服务人员、护理人员和患者反映和传达新的安全信息；以及在极端情况下可能采取暂停销售使用、召回等措施。
发行人将在产品获得附条件批准上市后按照国家药品监督管理局的具体要求，制定相应的风险管理措施并推进相关工作，以尽早达到伏美替尼可获得完全批准的条件。
（四）附条件批准的药品、完全批准的药品在药品的上市销售、医生用药偏好、适应人群等方面不存在差异
附条件批准的药品、完全批准的药品在药品的上市销售、医生用药偏好、适应人群等方面不存在差异。
监管机构对附条件批准的药物在销售方面并无特殊要求，附条件批准不影响伏美替尼的销售。发行人将在伏美替尼药品说明书【适应症】和【临床试验】项下注明本品为基于替代终点（或中间临床终点或早期临床试验数据）获得附条件批准上市，尚未获得临床终点数据，有效性和安全性有待上市后进一步确证；在【批准文号】项下注明“附条件批准上市”字样，以提示医生和患者。
在医生用药偏好方面，医生更加关注药品的安全性及有效性，并参照诊疗指南选择用药，而不是药品是否为附条件批准或者完全批准。
1、伏美替尼的有效性和安全性良好，且与同类竞品可比
IIb期单臂试验临床研究结果表明，伏美替尼在EGFR T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌患者中体现出显著疗效，且安全性良好。同时通过与同类竞品奥希替尼、阿美替尼对各自试验设计、入组患者基线均相似的单臂注册性临床试验结果的分析比较，综合入组患者基线差异情况和有效性结果表明，伏美替尼的有效上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告性与奥希替尼、阿美替尼具有可比性。在脑转移患者亚组中，伏美替尼对脑转移具有明确的疗效，且与奥希替尼、阿美替尼对脑转移的疗效具有相似性。
安全性方面，伏美替尼的重要不良反应（ADR）与 EGFR-TKI 药物的预期特征一致，未发现有意义的新的 ADR。同时与奥希替尼比较，伏美替尼在EGFR-TKI最常见的腹泻和皮肤影响的发生率及严重程度均低于奥希替尼。
因此，伏美替尼的有效性和安全性良好，且与同类竞品可比，在医生用药选择方面与同类产品不存在差异。
2、伏美替尼二线治疗已被纳入诊疗指南注释部分
首先，对于临床医生而言，在用药时首先基于诊断确定给予患者第三代EGFR-TKI该大类产品进行治疗。从2017年奥希替尼在国内获批上市起，第三代EGFR-TKI在国内临床应用已超过3年，临床医生对第三代EGFR-TKI已有较为深入的理解和认知。伏美替尼上市后，作为同类第三代EGFR-TKI具备被临床医生快速理解和认知的基础。
其次，临床医生在选择使用第三代EGFR-TKI的具体产品时，主要是基于循证医学证据和诊疗指南推荐，与产品是否是完全批准无关。临床医生通过临床数据解读、诊疗指南学习及学术研讨活动实现并加深对于新上市药品的认知，从而根据药物的有效性、安全性数据选择对具体患者的临床用药方案。
2020年5月，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会发布了《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，伏美替尼二线治疗单臂临床研究数据已被纳入该诊疗指南注释部分，为更多临床医生尽早对伏美替尼产生认知提供了权威途径，并为未来伏美替尼上市临床推广提供了有利条件。
3、伏美替尼与阿美替尼同属于附条件批准上市药品
阿斯利康的奥希替尼是全球和国内首个上市的第三代EGFR-TKI产品，在整个市场中存在先行者优势。豪森药业的阿美替尼于2020年3月获得附条件批准上市，发行人的伏美替尼预计于2020年10月-11月获得附条件批准上市。因此，伏美替尼与已获批的阿美替尼同属于附条件批准上市的药品。
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综上，伏美替尼的安全性及有效性与奥希替尼、阿美替尼具有可比性，伏美替尼二线治疗单臂临床研究数据也已被纳入该诊疗指南注释部分，且与国内产品阿美替尼均是附条件批准上市药品，因此伏美替尼获得附条件批准不会影响其医生用药偏好或上市销售。
（五）目前CDE同意附条件批准后获得完全批准的案例情况，不存在未获得完全批准的案例，发行人已对附条件批准上市后无法获得完全批准或被注销药品注册证书的风险进行提示
国家药品监督管理局于2017年12月13日发布《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》，并于2019年11月8日在2017年版基础上进行修订后再次发布。附条件批准上市的案例中，江苏恒瑞的艾瑞妮已按照要求完成药物临床试验并已获得完全批准，尚不存在附条件批准后未获得完全批准的案例，也不存在附条件批准上市后被撤销的案例。具体案例汇总如下：
支持有条件批 完全批准条件及
药品名称 公司 作用机制 适应症 准试验及获批 时间
时间
复发或难治性套细胞淋 上市后继续按计
强效BTK抑 巴瘤（MCL）与复发难 II期单臂开放 划完成确证性临
泽布替尼 百济神州 制剂 治性慢性淋巴细胞白血 研究 床研究，尚未获
病（CLL）/小淋巴细胞 2020年6月 得完全批准
淋巴瘤（SLL）
既往经EGFR-TKI治疗 上市后继续按计
时或治疗后出现疾病进 II期单臂开放 划完成目前正在
阿美替尼 豪森药业 第三代 展，并且经检测确认存 研究 开展的临床研究，
EGFR-TKI 在EGFR T790M突变阳 2020年3月 尚未获得完全批
性的局部晚期或转移性 准
非小细胞肺癌成人患者
上市后1年内启
卡瑞利珠 至少经过二线系统化疗 II期单臂开放 动确证性III期研
单抗 江苏恒瑞 PD-1抑制剂 的复发或难治性经典型 研究 究，并在5年内
霍奇金淋巴瘤 2019年5月 完成，尚未获得
完全批准
上市后进一步完
善确证性Ⅲ期研
信迪利单 三线治疗复发/难治性经 II期单臂开放 究方案，在观察
抗 信达生物 PD-1抑制剂 典型霍奇金淋巴瘤 研究 到70%PFS事件
2018年12月 时进行中期分
析，尚未获得完
全批准
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支持有条件批 完全批准条件及
药品名称 公司 作用机制 适应症 准试验及获批 时间
时间
上市后进行一线
既往接受全身系统治疗 II期单臂开放 随机、对照确证
特瑞普利 君实生物 PD-1抑制剂 失败后的不可切除或转 研究 性研究，进一步
单抗 移性黑色素瘤 2018年12月 获得安全有效性
信息，尚未获得
完全批准
HER2/EGFR HER2表达阳性的晚期 II期单臂开放 III期临床研究
艾瑞妮 江苏恒瑞 抑制剂 或转移性乳腺癌 研究 2019年获完全批
2018年8月 准
多靶点酪氨 III期随机、对 上市后进行IV期
安罗替尼 正大天晴 酸激酶抑制 晚期或转移性非小细胞 照研究 研究和重点监测
剂 肺癌的三线治疗 2018年5月 计划，尚未获得
完全批准
用于16-26岁女性预防 上市后按照与中
九价人乳 9vHPV治疗 HPV引起的宫颈癌、外 七项注册性研 心沟通后的试验
头状瘤病 默沙东 型疫苗 阴癌、阴道癌、生殖器 究 方案开展临床试
毒疫苗 疣、持续感染、癌前病 2018年4月 验，尚未获得完
变或不典型病变 全批准
上市后继续收集
选择性组蛋 既往至少接受过一次全 II期单臂开放 关键II期OS和
西达本胺 微芯生物 白去乙酰化 身化疗的复发或难治的 研究 安全性信息、开
酶口服抑制 外周T细胞淋巴瘤 2015年1月 展一线随机对照
剂 研究，尚未获得
完全批准
上市后在中国患
注射用阿 重组人α-葡 庞贝病（酸性?葡萄糖肝 采用国外数 者进行有效性、
糖苷酶? 赛诺菲 萄糖苷酶 酶缺乏症） 据，罕见病 安全性、剂量等
2015年11月 进一步研究，尚
未获得完全批准
根据伏美替尼已完成的临床前及临床研究数据显示，伏美替尼在体外细胞株、酶学以及体内动物研究的抑瘤活性与奥希替尼相当；在EGFR T790M阳性突变
患者中开展的二期临床研究显示，伏美替尼临床疗效（主要终点 ORR，次要终
点 PFS）与奥希替尼相当；奥希替尼用于一线治疗 EGFR 突变患者的临床研究
（FLAURA）已经显示了出色的疗效（主要终点PFS，次要终点OS），因此基于
伏美替尼临床前和二期临床试验结果，发行人预计伏美替尼三期临床研究的结果
与奥希替尼相似，预计2021年中旬可达到三期临床试验的主要疗效终点。
根据《附条件批准指导原则（征求意见稿）》第六节关于“附条件批准上市的撤销”中规定：“有以下情形之一的，国家药品监督管理局依法处理，直至注销附条件批准药品的药品注册证书：（一）逾期未按要求完成后续相关研究且无上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告合理理由的；（二）要求证实药品预测临床获益的试验未能证实该获益的；（三）上市后临床研究结果经审评不能证明获益大于风险的；（四）其他不符合继续上市条件的情形”。从伏美替尼的临床进展来看，一线治疗三期临床试验研究已完成患者入组，按照计划正常推进中；根据发行人于2020年4月向CDE提交的《安全性汇总分析更新报告》（数据截止日：2019年11月6日）和有效性数据（数据截止日：2020年1月29日），伏美替尼临床疗效显著，同时具有良好的安全性，目前未出现被撤销药品注册证书的相关情形。
（六）将上述相关重要内容精简、择要披露在招股说明书中相应位置，并补充完善重大事项提示和风险揭示。
发行人已在招股说明书之“重大事项提示”之“五、核心在研产品伏美替尼上市审批及商业化相关的风险”以及“第四节 风险因素”之“一、技术风险”之“（一）新药研发相关风险”中补充披露如下：
“
（二）/6、伏美替尼二线治疗适应症附条件批准上市后无法获得完全批准或被注销药品注册证书的风险
经国家药品监督管理局药品审评中心同意，发行人伏美替尼针对非小细胞肺癌的二线治疗适应症可根据IIb期临床试验结果申请附条件批准上市，该新药上市申请于2019年11月29日获得国家药品监督管理局受理，并于2019年12月10日由药品审评中心承办，并纳入优先审评审批程序。
伏美替尼二线治疗适应症获批上市后，国家药监局将以《药品注册批件》附件的形式将药品上市所附条件以及申请人承诺的研究和完成期限通知发行人。发行人在药品说明书按要求注明“附条件批准上市”字样，在药品的上市销售、
医生用药偏好、适应人群等方面不存在差异。但有以下情形之一的，国家药品
监督管理局依法处理，直至注销附条件批准药品的药品注册证书：（一）逾期未
按要求完成后续相关研究且无合理理由的；（二）要求证实药品预测临床获益的
试验未能证实该获益的；（三）上市后临床研究结果经审评不能证明获益大于风
险的；（四）其他不符合继续上市条件的情形。发行人应在药品上市后采取相应
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的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以
补充申请方式申报。
因此，发行人伏美替尼二线治疗适应症有条件批准上市后，发行人如果未采取相应的风险管理措施，或在规定期限内未按照要求完成药物临床试验等相关研究，或药品预测临床获益的试验未能证实该获益的，存在无法获得完全批准的风险或者被国家药品监督管理局依法处理直至注销附条件批准药品的药品注册证书的风险。
”
二、保荐机构核查意见
（一）核查程序
保荐机构履行了如下核查程序：
1、访谈发行人临床负责人，了解附条件批准上市相关的上市申请要求、上市后要求、上市后撤销等规定，了解发行人伏美替尼对相关法规的适用情况以及与CDE的沟通情况；
2、查阅《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则（征求意见稿）》、《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》和《药品注册管理办法》中关于附条件批准上市的相关规定；
3、查询CDE同意附条件批准的案例。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：
1、发行人在申请伏美替尼附条件批准上市前需要启动伏美替尼的确证性三期临床试验，伏美替尼的附条件批准上市不以确证性三期临床试验为基础；伏美替尼三期临床试验的数据、结果对发行人附条件批准上市的审批没有影响；发行人将在规定期限内完成三期试验，以补充申请方式申报递交CDE；
2、附条件批准和完全批准相比在申请条件、药品注册证书、药品说明书、上市后要求等方面有所不同；发行人伏美替尼二线治疗适应症在申请附条件批准前，已启动伏美替尼的确证性试验（一线 III 期临床试验），获批上市后需按照上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告CDE要求在规定期限内完成临床试验等相关研究；
3、伏美替尼二线治疗附条件批准上市申请尚未取得《药品注册批件》，尚未获知相关风险管理措施的要求，发行人已制定风险管理计划；
4、附条件批准的药品、完全批准的药品在药品的上市销售、医生用药偏好、适应人群等方面不存在差异；
5、发行人已对附条件批准上市后无法获得完全批准或被注销药品注册证书的风险作出重大事项提示和风险提示。
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问题4：关于艾氟替尼竞争优势
根据招股说明书及问询回复，关于艾氟替尼的竞争优势，其对照药的比较对象主要为已经上市的第三代EGFR-TKI奥希替尼，但艾氟替尼的二线治疗是单臂试验设计，一线治疗是吉非替尼对照设计。
请发行人进一步说明：艾氟替尼相比于奥希替尼的竞争优势的具体体现、相关数据，请进一步论证并提供充分、切实依据。
请保荐机构核查并发表明确意见。
回复：
一、请发行人进一步说明：伏美替尼相比于奥希替尼的竞争优势的具体体现、相关数据，请进一步论证并提供充分、切实依据
伏美替尼属于第三代EGFR-TKI，伏美替尼的临床前和临床研究结果的主要比较对象为全球首个上市的第三代EGFR-TKI奥希替尼，以较好地预测产品疗效和安全性，以及比较未来的竞争优势。将伏美替尼与奥希替尼临床前与临床研究结果进行比较的依据及具体的比较分析如下：
1、伏美替尼与奥希替尼临床前研究数据的比较及依据
伏美替尼临床前研究所用研究方法及选用模型均为行业内通行适用于EGFR-TKI的方法及模型，且与已上市药物奥希替尼研究方法具有可比性。由于科学和临床上对于EGFR-TKI的研究已较为深入，目前EGFR-TKI的临床前研究模型已经能够较好的反映并预测临床研究结果。
（1）伏美替尼与奥希替尼临床前研究方法的可比性及研究结果比较分析
在体外肿瘤抑制活性和靶点选择性临床前研究中，伏美替尼针对EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药性突变的细胞株进行体外抗肿瘤活性研究，采用的细胞株均为常见的评价EGFR-TKI药物的细胞株，与奥希替尼在提交FDA审评资料中细胞学活性评价和荷瘤小鼠移植瘤药效评价所选用的细胞模型一致，具有可比性。其中：
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1）H1975是EGFR耐药肿瘤细胞株，常用于评价EGFR-TKI耐药效果细胞模型，奥希替尼在提交FDA审评资料中细胞学活性评价和荷瘤小鼠移植瘤药效评价均选用该细胞模型；
2）PC-9和HCC827是常见的评价EGFR敏感突变细胞株，可见于一代、二代及三代EGFR-TKI（奥希替尼）药物临床前药效评价资料中；
3）A431细胞株为WT-EGFR扩增型细胞株，多用于观察对野生型EGFR功能影响；奥希替尼在提交FDA审评资料中也用同种模型评价化合物对野生型
EGFR的功能影响大小。
根据发行人提交CDE的《AST2818临床前主要药效学试验资料及文献资料》，伏美替尼与奥希替尼的体外活性研究结果比较分析如下表所示：
肿瘤细胞抑制活性IC50(nM)
细胞株 伏美替尼 代谢产物 奥希替尼
AST2818 AST5902 AZD9291
H1975(EGFRT790M/L858R) 10.3 17.5 23.6
PC-9(EGFR ex19del) 3.3 6.1 12.9
HCC827(EGFRex19del) 2.1 3.1 4.6
A549(EGFRWT) 1,542.5 - 1,882.0
A431(EGFRWT) 162.6 273.1 471.6
数据来源：发行人提交CDE的《AST2818临床前主要药效学试验资料及文献资料》；
注：WT指野生型
以上研究结果表明，伏美替尼及其体内代谢物AST5902针对EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药性突变的细胞株具有良好的生长抑制活性，半数生长抑制浓度（GI50）较低；其对EGFR野生型的肿瘤细胞抑制活性较弱，半数生长抑制浓度（GI50）较高，具有良好的选择性，对于正常组织中的EGFR活性影响较低。伏美替尼和奥希替尼二者体现出的活性相当，对EGFR敏感突变及耐药突变的肿瘤细胞的增殖抑制作用显著强于EGFR野生型细胞株。
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在体内药效临床前研究中，发行人对比了伏美替尼与奥希替尼在荷瘤小鼠中的肿瘤抑制活性。根据发行人提交CDE的《AST2818临床前主要药效学试验资料及文献资料》，伏美替尼与奥希替尼及其它两个EGFR-TKI参比药物阿法替尼、吉非替尼对高表达EGFRL858R/T790M人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的疗效比较如下表所示。研究结果表明，伏美替尼与奥希替尼肿瘤抑制活性相当，显著优于第二代EGFR-TKI阿法替尼；而第一代EGFR-TKI吉非替尼对H1975耐药（即对EGFR T790M耐药突变无效）。
伏美替尼、吉非替尼、奥希替尼、阿法替尼对对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的疗效
平均肿瘤体积 平均肿瘤体积 %T/C %抑瘤率 P值 部分 完全 试验结束
分组 给药 途径 （mm3） SEM （mm3） SEM D17 D17 D17 消退 消退 每组
D0 D17 动物数
溶剂 D0-15 PO 109.0 ±3.7 1,860.1 ±92.1 - - - 0 0 12
伏美替尼3mg/kg D0-15 PO 112.3 ±5.7 1,277.9 ±74.6 67 33 0.001 0 0 6
伏美替尼10mg/kg D0-15 PO 115.6 ±5.3 219.9 ±57.5 6 94 0.000 a,b 1 0 6
伏美替尼30mg/kg D0-15 PO 111.3 ±6.3 10.6 ±10.6 -90 190 0.000 b,c 1 5 6
吉非替尼100mg/kg D0-15 PO 105.4 ±3.6 1,550.9 ±118.6 83 17 0.067 0 0 6
奥希替尼10mg/kg D0-15 PO 109.0 ±3.9 67.6 ±5.7 -38 138 0.000 b 6 0 6
阿法替尼30mg/kg D0-15 PO 109.1 ±2.0 967.6 ±41.8 49 51 0.000 0 0 6
注：D0:第一次给药时间；P值指与溶剂相比；a b cP<0.05,与奥希替尼10 mg/kg相比；P<0.01, 与阿法替尼30 mg/kg组相比；P<0.01, 与奥希替尼10 mg/kg相比；均采用Student’s t检验。实验开始时小鼠数目：对照组n=12，治疗组n=6。
根据发行人提交CDE的《AST2818临床前主要药效学试验资料及文献资料》，伏美替尼与奥希替尼及其它两个EGFR-TKI参比药物阿法替尼、吉非替尼对高表达野生型EGFR人肺癌A431裸小鼠皮下移植瘤的疗效比较如下表所示。研究结果表明，伏美替尼对
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A431的抑制活性低于奥希替尼，第三代EGFR-TKI对野生型的A431抑制活性均显著低于第二代EGFR-TKI阿法替尼和第一代
EGFR-TKI吉非替尼，预示第三代EGFR-TKI良好的选择性，也预示伏美替尼相较奥希替尼可能有更好的安全性。
伏美替尼、吉非替尼、奥希替尼、阿法替尼对人上皮癌A431裸小鼠皮下移植瘤的疗效
平均肿瘤体 平均肿瘤体积 %T/C %抑瘤率 P值 部分 每组
分组 给药 途径 积（mm3） SEM （mm3） SEM D21 D21 D21 消退 动物数
D0 D21
溶剂 D0-20 PO 135.2 ±5.5 2,629.3 ±203.8 - - - 0 12
伏美替尼10mg/kg D0-20 PO 124.2 ±4.2 1,303.5 ±109.9 47 53 0.001 0 6
伏美替尼30mg/kg D0-20 PO 117.3 ±8.3 125.9 ±12.2 0 100 *,## 0.000 1 6
吉非替尼100mg/kg D0-20 PO 115.1 ±2.7 77.0 ±3.8 -33 133 0.000 6 6
奥希替尼10mg/kg D0-20 PO 126.0 ±4.9 467.6 ±103.7 14 86 0.000 0 6
阿法替尼30mg/kg D0-20 PO 123.2 ±4.8 70.6 ±5.7 -43 143 0.000 6 6
注：D0: 第一次给药时间；P值指与溶剂相比；*P<0.01,与奥希替尼10 mg/kg组比较；##P<0.01, 与阿法替尼30 mg/kg比较；均采用Student’s t检验。
实验开始时小鼠数目：溶剂组n=12，治疗组n=6。
8-1-2-63
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（2）伏美替尼与奥希替尼的头对头体外抗肿瘤抑制活性研究结果比较分析
发行人委托第三方CRO公司进行了伏美替尼与奥希替尼的头对头体外抗肿瘤活性和选择性研究，结果显示，伏美替尼及其代谢产物AST5902在EGFR敏感突变、T790M耐药突变和非常见突变细胞株的抑制活性均高于奥希替尼。伏美替尼通过结构改造，与奥希替尼相比，进一步提升了对EGFR敏感突变和非常见突变细胞株的抑制活性；同时通过结构改造阻断了不良选择性代谢产物的产生，伏美替尼主要活性代谢物AST5902活性与选择性与原型药物基本一致。
伏美替尼与奥希替尼的头对头体外抗肿瘤活性和选择性研究结果
IC50(nM)
EGFR突变类型 细胞株 奥希替尼 伏美替尼 代谢产物
AZD9291 AST2818 AST5902
Del19 HCC827（Del19） 4.6 2.1 3.1
Del19/T790M Ba/F3EGFR-Del19/T790M 12 10 10
Ba/F3EGFR-G719S 68 19 25
非常见突变 Ba/F3EGFR-L861Q 41 13 17
Ba/F3EGFR-S768I 137 33 60
T790Mdenovo Ba/F3EGFR-T790M 111 57 63
T790M/L861Q Ba/F3EGFR-T790M/L861Q 41 20 25
数据来源：第三方CRO康源博创
综上所述，发行人在临床前研究中进行了伏美替尼与同类药物奥希替尼的体外活性与体内活性对比研究，并委托第三方CRO对两者进行了体外肿瘤抑制活性的头对头研究，选用模型均为行业内通行适用于EGFR-TKI的方法及模型，可较好反映并预测临床研究结果。临床前研究结果表明，伏美替尼在体外模型中较奥希替尼体现出更高的抑瘤活性；伏美替尼与奥希替尼在体内EGFR敏感突变和T790M耐药突变模型中的抑瘤活性相当，伏美替尼较奥希替尼在EGFR野生型模型中抑瘤活性较低，预示与奥希替尼相比，伏美替尼可能有相似的疗效，并拥有更好的安全性。
2、伏美替尼与奥希替尼临床数据的比较及依据
（1）非头对头研究下伏美替尼与奥希替尼临床数据比较的合理性及依据上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
伏美替尼和奥希替尼均为第三代EGFR-TKI，截至目前，奥希替尼和阿美替尼在国内均是通过II期单臂试验结果获批二线适疗适应症，伏美替尼也以IIb期单臂试验结果递交上市申请。截至本回复报告出具日，伏美替尼与奥希替尼未进行过头对头比较临床研究，也未有任何两个第三代EGFR-TKI药物已进行或正在进行头对头研究。
所谓“头对头”（Head to Head）研究即直接比较研究，又分为优效性研究和等效/非劣效性研究。通常而言，头对头研究是评估两种药物优劣势或等效性最有说服力的研究方法，同时，头对头研究一般要求试验组与对照组的均衡性、可比性更强，使研究目的所针对的问题能够在尽可能单纯的条件下进行比较。所以在进行头对头研究时，对患者的入选与排除标准限定非常严格，以尽可能减小两组间基线的差别，从而使研究具有可比性。
在缺乏与其他三代EGFR-TKI头对头比较数据的情况下，在比较分析伏美替尼与奥希替尼临床试验结果时，需要结合各自在临床试验方案设计上的差异、对患者的入选与排除标准限定、入选患者基线水平的差异、疗效评价的方法差异等，综合评定药物之间的可比性及可能的优劣势。
对比伏美替尼IIb期临床试验和奥希替尼AURA17研究发现，尽管非头对头研究，但两项试验均为严谨程度较高的注册临床研究，且对比上述评价要素两项试验具有较高的相似性和一致性：
1）伏美替尼IIb期临床试验和奥希替尼AURA17研究的研究设计一致，两者均为前瞻性、单臂临床研究；
2）两项临床试验患者的入选和排除标准基本一致，研究样本量相似；
3）两项临床试验入组的患者在年龄、人种、吸烟状态、ECOG评分等方面相似，整体受试者基线水平具有可比性；
4）两项临床试验研究终点设置一致，均采取ORR作为主要研究终点数据；疗效评价方法和评价时间间隔基本一致。
基于以上原因，伏美替尼IIb期临床试验和奥希替尼AURA17研究两项注册性单臂研究结果之间的可比性较高。
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对于一线治疗研究，目前伏美替尼的一线治疗III期临床研究正在进行中，尚未获得研究结果，因此研究结果尚无法与奥希替尼比较。伏美替尼III期临床试验和奥希替尼FLAURA研究均为针对一线治疗的注册性临床研究，两项试验在研究设计上较为相似，均为以第一代EGFR-TKI为对照的随机、双盲、平行对照试验，患者的入选和排除标准较为相似，预计也具有较好的可比性。
（2）伏美替尼与奥希替尼临床研究的详细比较及分析
1）研究设计的可比性
伏美替尼IIb期与奥希替尼AURA17临床试验均为多中心、单臂、开放试验，且均为注册性临床试验。两项研究的主要患者入选和排除标准一致，样本量相似，治疗剂量一致，均采取ORR作为主要研究终点数据，次要研究终点相似，具有可比性。
药物名称 临床试 试验设计要点 主要入选和排除 样本 治疗剂量 研究目标/终点
验名称 标准 量 /疗程
多中心，单臂，局部晚期或转移 80mg，口 主要研究终点：
开放，II期研 性非小细胞肺 服，每日 IRC评估的ORR
究；评估伏美 癌；EGFR-TKI 一次，直 （RECIST1.1）
伏美替尼 IIb期 替尼（80mg， 治疗后出现进 220 至疾病进 次要研究终点：
口服，每日一 展；T790M突变 展或不耐 PFS/DoR/OS/DCR/
次）的安全性 阳性；无症状脑 受 CBR/
和疗效 转移患者可入组 安全性指标
针对亚太地区
患者的多中 局部晚期或转移 80mg，口 主要研究终点：
心，单臂，开 性非小细胞肺 服，每日 ORR（RECIST1.1）
放，II期研究；癌；EGFR-TKI 一次，直 次要研究终点：
奥希替尼 AURA17 评估奥希替尼 治疗后出现进 171 至疾病进 DCR/PFS/DoR/OS/
（80mg，口 展；T790M突变 展或不耐 肿瘤缩小程度/
服，每日一次）阳性；无症状脑 受 安全性和耐受性
的安全性和疗 转移患者可入组
效
数据来源：
1、甲磺酸艾氟替尼片IIb期临床试验中期报告；
2、www.clinicaltrials.gov
注：RECIST 1.1是指实体肿瘤的疗效评价标准 1.1 版 (Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors RECIST Version 1.1)。
2）受试者基线的可比性
伏美替尼IIb期与奥希替尼AURA17两项研究的受试者中位年龄、性别比例、吸烟患者比例、敏感基因类型比例基本一致；疾病状态方面，伏美替尼入组患者中ECOG评分0分患者比例（18.6%）与奥希替尼（15.2%）相似，伏美替尼的上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告临床研究还纳入了9例（4.1%）ECOG 2分的患者。
此外，伏美替尼基线脑膜转移患者比例达15%（33例），远远高于奥希替尼4.7%（8 例），脑膜转移的患者往往预后较差，总生存期较短。把两项研究入组患者的基线特征进行综合比较，提示相比奥希替尼，伏美替尼试验入组患者中，身体状态较差、疾病预后较差的患者比例相对较高。
试验名称 伏美替尼/IIb期 奥希替尼/AURA17
N % N %
全部受试者 220 171
年龄
中位年龄（最小-最大） 61(29-80) 60(26-82)
<65 145 65.9 115 67.3
≥65 75 34.1 51 29.8
性别
男 99 45.0 54 31.6
女 121 55.0 117 68.4
种族
亚裔 220 100.0 168 98.2
中国 220 100.0 148 86.5
吸烟状态
从未吸烟 160 72.7 128 74.9
有吸烟史 60 27.3 38 22.2
ECOG/WHO评分（注1）
0分 41 18.6 26 15.2
1分 170 77.3 145 84.8
2分 9 4.1 - -
EGFR突变类型
T790M+Del19 136 61.8 109 63.7
T790M+L858R 84 38.2 59 34.5
CNS转移
是 99 45 64 37.4
脑膜转移 33 15 8 4.7
否 121 55 107 62.6
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试验名称 伏美替尼/IIb期 奥希替尼/AURA17
既往接受系统治疗线数
一线 162 73.6 53 31.0
二线 38 17.3
三线 9 4.1 118（注2） 69.0
注1：体力状况ECOG评分标准 Zubrod-ECOG-WHO (ZPS，5分法)：0-无症状，完全
主动活动，及能够进行无限制的患病前活动；1-有症状，完全能行走，但重体力活动受
限，能从事轻的或以坐为主的工作，如轻微家务，办公室工作；2-有症状，能行走，生
活可自理，但不能进行任何的体力活动，约有50% 以上的时间清醒，即白天卧床时间
<50%；3-有症状，有限的生活自理能力，清醒时间卧床或坐椅>50%，但尚未卧床不起；
4-完全失去功能，生活完全不能自理，卧床不起；5-死亡
注2：奥希替尼AURA17试验入线患者既往接受系统治疗线数仅公布既往接受最大治
疗线程为一线和二线以上两个组别人数
数据来源：
1、甲磺酸艾氟替尼片IIb期临床试验中期报告、年龄分组、CNS转移、既往接受系统
治疗线数于2020年1月29日由第三方CRO统计；并部分发表于Shi Y, et al. ASCO
2020.poster 9602；
2、甲磺酸奥希替尼片说明书（修改日期 2019年8月29日）；Zhou C, et al. 2017ESMO.
Poster 1354. 5
3）临床试验结果的可比性
有效性数据方面，在伏美替尼二线单臂试验中，根据截止日期为2020年1月29日的最新疗效数据，伏美替尼的客观缓解率（ORR）达到74.1%，疾病控制率（DCR）到达93.6%，均高于奥希替尼亚太地区（主要为中国）开展的临床研究（AURA17）结果（ORR=62.7%, DCR=88.6%）。
在研究入组患者整体基线相对较差的情况下，mPFS（中位无进展生存期）取得了与奥希替尼相似的结果（9.6月Vs.9.7月）。伏美替尼对脑转移灶也具有明显疗效。在伏美替尼二线单臂试验中，基线时具有可测量脑转移病灶的患者共29人，脑转移病灶的客观缓解率（CNS ORR）为65.5%，脑局部控制率（CNS DCR）达到100%，与AURA17中奥希替尼对脑转移的疗效相似（CNS ORR为69.6%，CNS DCR为91.3%）。
基于以上数据分析，伏美替尼与奥希替尼对二线EGFR T790M突变阳性患者的疗效相似。
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伏美替尼（二线单臂试验）与奥希替尼（AURA17研究）有效性数据对比
项目 伏美替尼 奥希替尼AURA17
IIb期 (N=220) II期 (N=171)
所有受试者整体疗效数据 - -
ORR(%),95%CI 74.1(67.8-79.7） 62.7(54.8-70.0)
DCR(%),95%CI 93.6(89.6-96.5) 88.6(82.7-93.0)
mPFS(月),95%CI 9.6 (8.2-9.7） 9.7 (7.0-11.1)
脑转移患者脑局部疗效数据 (N=29) (N=23)
CNSORR(%),95%CI 65.5(45.7-82.1) 69.6(47.1-86.8)
CNSDCR(%),95%CI 100.0(NA-NA) 91.3(72.0-98.9)
注：伏美替尼、奥希替尼AURA17有效性结果均由第三方独立中心阅片机构评估，AURA17
是在亚太地区开展的临床研究，其中中国患者148例（86.5%）。
数据来源：
1、甲磺酸伏美替尼IIb期有效性数据由第三方CRO统计（截止日期2020年1月29日）
2、甲磺酸奥希替尼片说明书（修改日期 2019年08月29日）
伏美替尼安全性数据主要基于已完成的1/II研究中80mg剂量组（n=48）与IIB研究（n=220）整合数据，并对比奥希替尼AURA17研究以及说明书中的安全性数据。根据截至日期为2019年11月6日的最新数据，伏美替尼显示了比奥希替尼更优的安全性：与研究药物相关的不良事件发生率为76.9%，略低于奥希替尼AURA17的临床研究结果（83%）；3级以上AE或ADR发生率相似（11.6%vs. 11%），因药物不良反应（ADR）导致永久停药的比例两组相当（1.9% vs.1%）。因此，伏美替尼较严重的安全性（如3级以上AE或ADR，与药物相关的永久停药）与奥希替尼相似。
伏美替尼与奥希替尼AURA17研究安全性汇总对比
项目 伏美替尼 奥希替尼AURA17
1/II+IIB整合 (N=268) II期 (N=171)
所有AE 259 (96.6%) 165 (96%)
与药物相关的AE 206 (76.9%) 142 (83%)
CTCAE≥3级AE 67 (25.0%) 43 (25%)
与药物相关的CTCAE≥3级AE 31 (11.6%) 18 (11%)
AE导致暂停用药 29 (10.8%) 10 (6%)
AE导致剂量减少 6 (2.2%) 1 (1%)
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项目 伏美替尼 奥希替尼AURA17
1/II+IIB整合 (N=268) II期 (N=171)
AE导致永久停药 13 (4.9%) 6(4%)
与药物相关的永久停药 5(1.9%) 2(1%)
严重不良事件 58 (21.6%) 28 (16%)
与药物相关的严重不良事件 14 (5.2%) 6(4%)
AE导致死亡 7(2.6%) 8(5%)
与药物相关的死亡 2(0.7%) 2(1%)
注：伏美替尼为I期、I/II期及IIB期80mg剂量组合并分析数据；
数据来源：
1、甲磺酸艾氟替尼安全性数据滚动递交报告（数据截止日期2019年11月6日）
2、甲磺酸奥希替尼AURA17：Zhou C, et al.2017ESMO.poster 1354P
安全性数据方面，在第三代EGFR-TKI药物常见不良反应发生率上，伏美替尼与奥希替尼相比较低。常见的所有级别不良反应在伏美替尼和奥希替尼治疗中的发生率分别为：腹泻6.7% vs.49%、皮疹12.3% vs.47%、血小板计数下降6.0%vs.54%、白细胞计数降低13.8% vs.67%、中性粒细胞计数降低7.8% vs.35%、甲沟炎1.1% vs.31%、皮肤干燥 0% vs. 33%，上述不良反应在伏美替尼研究中发生率均低于奥希替尼研究。
其他不常见但严重威胁生命的不良反应如间质性肺疾病、QT间期延长、心肌收缩力改变，伏美替尼与奥希替尼相比发生率也较低。伏美替尼仅观察到1例间质性肺疾病（0.4% vs.3.9%），未观察到QTc间期延长超过500ms或CTCAE≥3级（0% vs. 0.9%），心肌收缩力改变（1.1% vs. 3.9%）。
安全性结果主要基于RP2D（Recommended Phase II Dose，II期推荐剂量）剂量患者做不良反应合并分析，其中伏美替尼合并268例80mg剂量患者，奥希替尼合并1,142例80mg剂量患者，伏美替尼与奥希替尼安全性结果对比如下：
伏美替尼与奥希替尼AURA17研究安全性汇总对比不良反应(ADR) 所有分级的频率 3-4级的频率
伏美替尼 奥希替尼 伏美替尼 奥希替尼
MedDRASOC PT术语
N=268 N=1142 N=268 N=1142
呼吸、胸部及纵隔疾病 间质性肺疾病 0.4% 3.9% 0.4% 1.5%
胃肠道疾病 腹泻 6.7% 49% 0.4% 1.2%
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不良反应(ADR) 所有分级的频率 3-4级的频率
伏美替尼 奥希替尼 伏美替尼 奥希替尼
MedDRASOC PT术语
N=268 N=1142 N=268 N=1142
口腔炎a 4.1% 20% 0% 0.2%
皮疹b 12.3% 47% 0% 0.9%
皮肤及皮下组织疾病 皮肤干燥 0% 33% 0% 0.1%
甲沟炎 1.1% 31% 0% 0.3%
瘙痒症c 5.2% 17% 0% 0.1%
眼器官疾病 d眼及附属器官疾病2.6% 0.7% 0% 0.1%
QT间期延长e 0% 0.9% 0% 0.9%
心肌收缩力改变f 1.1% 3.9% 0.4% 未知
各类检查 血小板计数下降 6.0% 54% 0.7% 1.6%
白细胞计数降低 13.8% 67% 0% 1.5%
中性粒细胞计数降低 7.8% 35% 1.5% 4.1%
数据来源：
1. 甲磺酸艾氟替尼安全性数据滚动递交报告（数据截止日期2019年11月6日）
2. 甲磺酸奥希替尼片说明书（修改日期 2019年08月29日）
注：
a. 伏美替尼包括口腔黏膜炎、口腔溃疡、口干；奥希替尼仅指口腔炎
b. 伏美替尼包括皮疹、痤疮样皮炎、掌跖红肿综合征、过敏性皮炎、大疱性皮炎、脓疱疹、
丘疹、斑丘疹、脓疱疹、药疹、荨麻疹；奥希替尼包括皮疹、全身皮疹、红色斑疹、斑疹、
斑丘疹、丘疹、脓疱疹、瘙痒性皮疹、水泡疹、滤泡性皮疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎、
痤疮样皮炎、药疹和皮肤糜烂；
c. 伏美替尼仅包括瘙痒症；奥希替尼包括瘙痒、全身瘙痒、眼睑瘙痒；
d. 伏美替尼包括视觉损害、流泪增加、视物模糊、眼睛瘙痒症、眼痛、结膜炎；奥希替尼
仅为角膜炎，包括角膜炎、点状角膜炎、角膜糜烂、角膜上皮缺损；
e. QTc间期延长超过500ms（AE等级≥3级）的比例；
f. 伏美替尼包括射血分数降低，心力衰竭，其中射血分数降低均为1-2级，1例心力衰竭为
3级；奥希替尼为发生左心室射血分数（LVEF）下降≥10%，且下降至<50%的患者比例。
综上所述，综合临床试验方案设计、对患者的入选与排除标准限定、入选患者基线水平的相似性、疗效评价的方法等要素，伏美替尼IIb期临床试验和奥希替尼AURA17研究两项注册性单臂研究结果之间的可比性较高。
根据上述临床研究结果，伏美替尼体现出比奥希替尼更优的 ORR（客观缓解率）与DCR（疾病控制率）数据，mPFS与奥希替尼相似；伏美替尼较奥希替尼具有安全性优势，伏美替尼的重要不良反应与EGFR-TKI药物的预期特征一致，上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
在EGFR-TKI最常见的腹泻和皮肤影响的发生率及严重程度均低于奥希替尼。
二、保荐机构核查意见
（一）核查程序
保荐机构履行了如下核查程序：
1、查阅了发行人提交 CDE的《AST2818 临床前主要药效学试验资料及文献资料》、甲磺酸艾氟替尼片IIb期临床试验中期报告、甲磺酸艾氟替尼安全性数据滚动递交报告等临床试验报告；
2、查阅奥希替尼已公开的研究文献、产品说明书，对比伏美替尼与奥希替尼的临床设计、临床试验数据；
3、查阅发行人与药品审评中心（CDE）的沟通交流会议纪要等。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：
临床前研究结果表明，伏美替尼与奥希替尼在体内EGFR敏感突变和T790M耐药突变模型中的抑瘤活性相当，伏美替尼较奥希替尼在EGFR野生型模型中抑瘤活性较低，预示与奥希替尼相比，伏美替尼可能有相似的疗效，并拥有更好的安全性。临床研究结果方面，伏美替尼体现出比奥希替尼更优的 ORR 与 DCR数据，mPFS与奥希替尼相似；伏美替尼较奥希替尼具有安全性优势，伏美替尼的重要不良反应与EGFR-TKI药物的预期特征一致，在EGFR-TKI最常见的腹泻和皮肤影响的发生率及严重程度均低于奥希替尼。
综合发行人自主进行的及委托第三方CRO进行的临床前与奥希替尼的头对头体外和体内疗效实验，以及临床试验方案设计、对患者的入选与排除标准限定、入选患者基线水平的相似性、疗效评价的方法等要素，伏美替尼IIb期临床试验和奥希替尼AURA17研究两项注册性单臂研究结果之间的可比性较高。因此，上述伏美替尼与奥希替尼比较结论的依据充分、切实。
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问题5：关于股权激励部分出资来自实际控制人借款
根据首轮问询回复，在2019年12月和2020年4月的两次股权激励中，员工合计应支付股权认购款8,516.74万元，其中4,116.16万元由员工自筹，剩余4,400.58万元认购款由公司实际控制人杜锦豪以个人借款的形式提供。2020年4月9日及10日，公司实际控制人杜锦豪与28名激励对象就上述出资借款事宜签署了个人借款合同。
请发行人补充披露股权激励部分出资来自实际控制人借款的事项，包括但不限于借款总额、借款金额占股权激励认购款比例等核心指标。
请发行人进一步说明：（1）借款合同签署日是否晚于股权激励认购时点或授予日；（2）结合借款合同补充说明借款人名单、对应股权激励份额、借款用途、借款期限、借款利率、借款清偿安排等核心内容条款；（3）未存在变相代持的依据是否充分；（4）招股说明书显示，管理费用中的股份支付金额为20,105.59万元，而研发费用中股份支付金额为14.35万元，说明股份支付费用核算的方式，管理费用与研发费用中的股份支付核算与计量的依据及合理性。
请保荐机构及申报会计师核查上述事项，着重说明未构成变相代持的核查方法及依据，并发表明确核查意见。
回复：
一、借款合同的签署日晚于股权激励的授予日
公司两次员工股权激励的授予日分别为2019年12月30日及2020年4月3日。考虑到部分员工一次性全部使用个人自有资金足额缴付激励份额认购价款具有一定困难，实际控制人杜锦豪分别于2020年4月9日及10日与28名激励对象签署了个人借款合同，约定向上述激励对象提供借款用于认购公司股权激励份额，合计借款金额4,400.58万元，占上述28名对象股权激励认购款总金额的比例为85.28%，占员工合计应支付股权认购款总金额的比例为51.67%，具体明细情况如下：
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序号 激励对象 在公司担任的职务 所属持股平台 认购持股平台的 对应公司股份比例 认购金额 自筹资金出资额 借款金额
出资比例 （万元） （万元） （万元）
上海艾祥 17.8017%
1 罗会兵 副总经理 上海艾耘 4.8148% 1.9444% 1,661.73 30.02 1,631.71
2 牟艳萍 总经理 上海艾祥 9.8898% 1.0000% 854.59 170.91 683.68
3 徐锋 副总经理 上海艾耘 13.8889% 0.4167% 356.09 71.23 284.86
4 胡捷 董事、副总经理 上海艾祥 2.7472% 0.2778% 237.39 47.48 189.91
5 姜勇 注册临床总监 上海艾耘 6.9444% 0.2083% 178.04 35.61 142.43
6 李庆 药理部经理、监事会主席 上海艾耘 6.9444% 0.2083% 178.04 35.61 142.43
7 张辉 生产总监 上海艾耘 6.9444% 0.2083% 178.04 35.61 142.43
8 张强 工艺总监 上海艾耘 6.9444% 0.2083% 178.04 35.61 142.43
9 张晓芳 知识产权总监 上海艾耘 6.9444% 0.2083% 178.04 35.61 142.43
10 梁春卿 分析部经理、职工监事 上海艾耘 6.0185% 0.1806% 154.30 30.86 123.44
11 谢景田 制剂部门经理 上海艾耘 6.0185% 0.1806% 154.30 30.86 123.44
12 池漪 人力资源及行政总监、监事 上海艾耘 5.5555% 0.1667% 142.43 28.48 113.95
13 李玲 首席医疗官 上海艾祥 1.6483% 0.1667% 142.43 28.48 113.95
14 甘泉 财务负责人 上海艾耘 4.6296% 0.1389% 118.70 23.75 94.95
15 周华勇 研发副总监 上海艾耘 4.6296% 0.1389% 118.70 23.75 94.95
16 陈石敏 市场总监 上海艾祥 0.5164% 0.0522% 44.63 8.93 35.70
17 鄢璐 新药发现项目经理 上海艾耘 1.6667% 0.0500% 42.73 30.00 12.73
8-1-2-74
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
序号 激励对象 在公司担任的职务 所属持股平台 认购持股平台的 对应公司股份比例 认购金额 自筹资金出资额 借款金额
出资比例 （万元） （万元） （万元）
18 匡荣仁 新药发现项目经理 上海艾耘 1.3889% 0.0417% 35.61 15.00 20.61
19 严奉新 质量保证经理 上海艾耘 1.2037% 0.0361% 30.86 6.86 24.00
20 张银春 临床运营副总监 上海艾耘 1.2037% 0.0361% 30.86 6.17 24.69
21 赵倩予 医学经理 上海艾耘 1.2037% 0.0361% 30.86 6.17 24.69
22 刘迅 临床运营项目经理 上海艾耘 0.9259% 0.0278% 23.74 4.75 18.99
23 包晶晶 医学经理 上海艾耘 0.8333% 0.0250% 21.37 4.28 17.09
24 邓琼 新药发现项目经理 上海艾耘 0.7407% 0.0222% 18.99 3.80 15.19
25 顾凤 人力资源及行政副总监 上海艾耘 0.7407% 0.0222% 18.99 3.80 15.19
26 华媛媛 专利事务主管 上海艾耘 0.4630% 0.0139% 11.87 2.37 9.50
27 毛伟 会计 上海艾耘 0.4630% 0.0139% 11.87 2.37 9.50
28 王丽君 行政经理 上海艾耘 0.2778% 0.0083% 7.12 1.42 5.70
合计 6.04% 5,160.36 759.79 4,400.58
注：截至本回复报告出具日，鄢璐、李玲、包晶晶已离职，相关借款已按照协议约定归还。
8-1-2-75
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
综上，员工的借款资金需求系参照股权激励授予日的授予价格和授予额度，并结合自身支付能力后确定，员工借款合同的签署日晚于股权激励授予日，具有合理性。
二、结合借款合同补充说明借款人名单、对应股权激励份额、借款用途、借款期限、借款利率、借款清偿安排等核心内容条款
借款人名单、对应股权激励份额等内容请参见本题第（1）问之回复。借款协议就借款用途、借款期限、借款利率、借款清偿安排等核心内容进行了明确约定，核心内容条款具体如下：
借款用途 认购公司股权激励份额
借款期限 自合同签署日（2020年4月9日-10日）至2024年6月30日
借款利率 按金融机构一至五年期贷款基准利率上浮20%单利计算，自出借方放款
之日起计息
1、员工应于借款期限届满归还借款本息，如未按合同约定按期归还借
款本息，出借方按有关对逾期欠款（或逾期欠款本息）在逾期区间按合
同约定的借款利率上浮50%计收逾期利息；员工如要求提前归还欠款，
应提前十天向出借方提出申请，征得同意后，方可办理有关还款手续。
借款清偿安排 2、借款期限届满后，员工减持其间接持有的公司股票所得款项应优先
用于清偿上述借款本息及所涉债务，出借方有权直接扣划等额于借款本
息及所涉债务部分的减持所得资金。如员工减持股票所获资金不足以清
偿上述借款本息及所涉债务，员工应于借款期限届满后三个月内以自有
资金清偿剩余未偿还借款本息及所涉债务。
三、未存在变相代持的依据是否充分
（一）上述股权激励借款系实际控制人考虑到部分员工的实际资金需求经双方协商后作出的合理借贷安排
上述股权激励借款系实际控制人杜锦豪考虑到部分员工一次性全部使用个人自有资金足额缴付激励份额认购价款具有一定困难，经双方协商一致作出的借贷安排。借款利率参照金融机构一至五年期贷款基准利率上浮20%确定，自出借方放款之日起计息，该等计息约定合理、公允。
（二）上述激励对象与实际控制人已确认不存在代持等其他利益安排
根据上述28名激励对象出具的确认函，其通过自筹资金与借款相结合的方式参与公司员工股权激励计划并认购激励份额的行为系本人真实意思表示，不存在纠纷或潜在纠纷，不存在委托持股、信托持股或变相为实际控制人杜锦豪或其上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告他人代持股份的情形；激励对象与公司及其关联方、为公司本次申请公开发行并上市提供服务的中介机构及其负责人、高级管理人员、项目经办人员不存在关联关系、亲属关系、委托持股、信托持股或其他可能输送不当利益的关系；实际控制人也已确认其与上述激励对象仅存在基本借贷关系，没有其他利益安排，不存在激励对象代替实际控制人或其他第三方持有公司股份的情形。
（三）股权激励对象的股份锁定和减持安排与实际控制人一致，不存在实际控制人通过股权激励对象代持公司股份规避锁定期减持限制的情形
上述28名激励对象通过上海艾祥、上海艾耘间接持有发行人股票。根据上海艾祥、上海艾耘在首次申报前出具的承诺函：
“1、自发行人股票在上海证券交易所科创板上市之日起36个月内，本企业不转让或者委托他人管理本企业在本次公开发行前直接或间接持有的发行人股份，也不由发行人回购该部分股份。
在发行人实现盈利前，自发行人股票上市交易之日起3个完整会计年度内，本企业不转让或者委托他人管理本企业于本次公开发行前已直接或间接持有的发行人股份，也不提议由发行人回购该部分股份；自发行人股票上市交易之日起第4个会计年度和第5个会计年度内，每年减持的本企业于本次公开发行前已直接或间接持有的发行人股份不超过发行人股份总数的2%；在发行人实现盈利后，本企业可以自发行人当年年度报告披露后次日与发行人股票上市交易之日起 36个月届满之日中较晚之日起减持本企业于本次公开发行前已直接或间接持有的公司股份。
2、发行人上市后6个月内如发行人股票连续20个交易日的收盘价均低于发行价，或者上市后6个月的期末（如该日不是交易日，则为该日后第一个交易日）的收盘价低于发行价，本企业本次公开发行前持有发行人股票的锁定期限将自动延长6个月。若发行人上市后发生派息、送股、资本公积转增股本等除权、除息行为的，上述发行价为除权除息后的价格。”
该等股份锁定和减持安排与实际控制人一致，不存在实际控制人通过股权激励对象代持公司股份规避锁定期减持限制的情形。
综合以上分析，上述激励对象从实际控制人借取部分款项用于认购员工股权上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告激励份额系员工与实际控制人的真实意思表示，借款计息约定合理、公允；激励对象与实际控制人均已确认前述借款事宜不涉及股份代持等其他利益安排；激励对象通过持股平台持有的发行人股份锁定期与实际控制人一致，不存在实际控制人通过股权激励对象代持公司股份规避锁定期减持限制的情形。有鉴于此，认定该等激励对象从实际控制人借款不存在变相股份代持的依据充分。
四、招股说明书显示，管理费用中的股份支付金额为20,105.59万元，而研发费用中股份支付金额为14.35万元，说明股份支付费用核算的方式，管理费用与研发费用中的股份支付核算与计量的依据及合理性
2019 年度股份支付费用合计 20,119.94 万元，其中计入管理费用 20,105.59万元，计入研发费用14.35万元。
根据《企业会计准则第30号——财务报表列报》（2014年修订）第30条，企业在利润表中应当对费用按照功能分类，分为从事经营业务发生的成本、管理费用、销售费用和财务费用等。基于此要求，公司以激励对象的工作职能为依据，将股份支付费用在管理费用和研发费用中合理进行区分，具体如下：
单位：万元
人员/部门 人数 费用类型 是否摊销 摊销期间 2019年度费用 备注
2019年3月
杜锦豪、祁菊 2 管理费用 否 - 12,397.22 第一次股份
支付
2019年10
杜锦豪 1 管理费用 否 - 600.00 月第二次股
份支付
2019年10
杜锦豪 1 管理费用 否 - 7,100.00 月第三次股
份支付
2019年前三次股份支付管理费用合计：① 20,097.22
总经办 3 管理费用 是 3.51
营销中心 1 管理费用 是 3.16
财务部 2 管理费用 是 0.64
人力资源部 3 管理费用 是 2019.12 0.86 2019年12
月第四次股
质量保证部 1 管理费用 是 -2026.3 0.06 份支付
专利科技部 1 管理费用 是 0.06
制剂生产部 1 管理费用 是 0.05
行政部 1 管理费用 是 0.04
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
2019年12月第四次股份支付管理费用合计：② 8.37
2019年度股份支付管理费用合计：①+② 20,105.59
人员/部门 人数 费用类型 是否摊销 摊销期间 2019年度费用 备注
新药发现部 6 研发费用 是 9.39
药理部 2 研发费用 是 0.92
工艺部 1 研发费用 是 0.88
总经办 1 研发费用 是 0.88 2019年12
制剂部 2 研发费用 是 2019.12 0.82 月第四次股
-2026.3 份支付
质量分析部 2 研发费用 是 0.80
临床运营部 2 研发费用 是 0.26
医学事务部 2 研发费用 是 0.26
质量管理部 1 研发费用 是 0.15
2019年前三次股份支付研发费用合计：③ -
2019年12月第四次股份支付研发费用合计：④ 14.35
2019年度股份支付研发费用合计：③+④ 14.35
2019年度股份支付费用总计：①+②+③+④ 20,119.94
公司2019年度前三次股份支付均为对公司实际控制人的股份支付，是对其作为公司高管对公司实施管理作出的贡献而进行的激励，不涉及研发人员以及服务期等限制性条件，因此一次性计入管理费用。公司第四次股份支付（第一次员工股权激励，授予日为2019年12月30日）的费用按照被授予员工的工作岗位、职责范围以及服务期天数采用直线法分摊至各年度相应费用科目。由于2019年的服务期较短，仅为2天，根据直线法分摊原则计入管理费用和研发费用的金额分别为8.37万元和14.35万元。
综上，公司股份支付按照股份授予对象的工作职能、授予股份的服务期等限制性条件进行了准确核算和计量，具有合理性。
五、补充披露
发行人已在招股说明书“第五节 发行人基本情况”之“八、发行人控股股东、实际控制人及持有发行人5%以上股份的主要股东基本情况”之“（四）其他持有公司5%以上股份的股东及其一致行动人”之“1、上海艾祥、上海艾耘及其上层员工持股平台”中补充披露如下：
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
“
……
考虑到部分员工一次性全部使用个人自有资金足额缴付激励份额认购价款具有一定困难，实际控制人杜锦豪分别于2020年4月9日及10日与28名激励对象签署了个人借款合同，约定向上述激励对象提供借款用于认购公司股权激励份额，合计借款金额4,400.58万元，占上述对象股权激励认购款总金额的比例为85.28%，占员工合计应支付股权认购款总金额的比例为51.67%。
”
六、保荐机构及申报会计师核查意见
（一）核查程序
保荐机构及申报会计师履行了如下核查程序：
1、审阅公司批准股权激励计划的决议等文件，获取并核对被激励对象名单、持股平台的出资信息、合伙协议、持股平台工商资料；
2、审阅激励计划相关协议和股权激励计划以及持股平台合伙协议、承诺函等文件；
3、询问管理层股权支付实施背景和实施范围，访谈确认份额的真实性和准确性，获取激励对象的确认函；
4、获取并检查激励对象与实际控制人之间的借款协议和借款水单，访谈实际控制人，取得激励对象关于不存在代持或变相代持等其他利益安排的确认函；
5、判断发行人股份支付类型，核实股份支付的授予日，包括抽样检查激励对象的确认函，核对管理层计算股份支付费用采用的限制性股票的数量、授予日、服务期限及可解锁时点等参数与计划/协议中的原始信息是否一致；复核股份支付费用分类的相关会计处理是否符合《企业会计准则第11号—股份支付》及《首发业务若干问题解答》的相关规定；
6、获取股份支付计算表，检查计算过程；
7、查看员工花名册，并访谈人力资源部门负责人，确认激励对象任职及所上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告属部门。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：
1、员工的借款资金需求系参照股权激励授予日的授予价格和授予额度，并结合自身支付能力后确定，员工借款合同的签署日晚于股权激励授予日，具有合理性；
2、上述股权激励借款系实际控制人考虑到部分员工的实际资金需求，经双方协商后作出的合理借贷安排；激励对象与实际控制人已确认不存在代持等其他利益安排；股权激励对象的股份锁定和减持安排与实际控制人一致，不存在实际控制人通过股权激励对象代持公司股份规避锁定期减持限制的情形。综上，认定该等激励对象从实际控制人借款不存在变相股份代持的依据充分；
2、公司股份支付依据《企业会计准则》按照股份授予对象的工作职能、授予股份的服务期等限制性条件进行了准确核算和计量，管理费用与研发费用中的股份支付核算与计量依据充分，具有合理性。
经核查，申报会计师认为：
1、员工的借款资金需求系参照股权激励授予日的授予价格和授予额度，并结合自身支付能力后确定，员工借款合同的签署日晚于股权激励授予日，具有合理性；
2、上述股权激励借款系实际控制人考虑到部分员工的实际资金需求经双方协商后作出的合理借贷安排；激励对象与实际控制人已确认不存在代持等其他利益安排；股权激励对象的股份锁定和减持安排与实际控制人一致，不存在实际控制人通过股权激励对象代持公司股份规避锁定期减持限制的情形。综上，认定该等激励对象从实际控制人借款不存在变相股份代持的依据充分的说明与申报会计师于问询回复及审计申报财务报表过程中获取的证据及审核的会计资料一致；
3、公司股份支付依据《企业会计准则》按照股份授予对象的工作职能、授予股份的服务期等限制性条件进行了准确核算和计量，管理费用与研发费用中的股份支付核算与计量在所有重大方面符合《企业会计准则》的规定，具有合理性。上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
问题6：关于上海百利佳生医药科技有限公司
根据首轮问询回复，上海百利佳生医药科技有限公司（下称百利佳生）成立于2017年11月，为报告期内2019年第一大CRO服务供应商。2019年度，发行人自百利佳生处计入研发费用的CRO采购金额为986.72万元，预付账款期末与百利佳生的金额为770.02万元。
请发行人：（1）补充说明百利佳生是否为2019年度新增供应商；（2）结合百利佳生的经营范围、主要服务客户、科技成果等信息进一步说明百利佳生是否具备匹配公司研发、临床试验需要的实力；（3）说明支付百利佳生较大预付款项的商业合理性；（4）结合预付款项整体支付情况，说明是否存在通过预付款项形成无交易实质的资金外流或资金体外循环等异常情形。
请保荐机构及申报会计师核查上述事项，并发表明确核查意见。
回复：
一、补充说明百利佳生是否为2019年度新增供应商
1、公司与百利佳生的合作情况
为了顺利开展主要产品伏美替尼一线治疗的III期临床试验，2018年上半年，公司开始与百利佳生就相关临床技术服务开始进行合作洽谈。2018年12月，双方就“比较甲磺酸艾氟替尼（AST2818）与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、双盲、阳性对照的多中心的III期临床研究”签署CRO服务总协议（以下简称“服务总协议”），约定由百利佳生向公司提供甲磺酸伏美替尼III期临床研究项目的研究文件准备、项目管理、临床监察、医学监察、医学协作等临床试验运营及医学相关服务。报告期内，公司与百利佳生签署的主要合同情况如下表所示：
实际是
合同 签署时间 合同期限 合同金额 合同约定付款节点 否按照
内容 合同约
定付款
甲 磺 酸 主服务协议：
伏 美 替 2018年12 签署日至服 3,291.85 协议书签署后付款 20%；首
尼 III 期 1 家中心启动后付款5%；第一 是月务完成 万元
临 床 研 例患者入组后付款 10%；50
究 项 目 家 研 究中 心启 动 后付款
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
实际是
合同 签署时间 合同期限 合同金额 合同约定付款节点 否按照
内容 合同约
定付款
的 临 床 10%；50%患者入组后付款
试 验 运 10%；所有患者入组结束后付
营 及 医 款10%；192例PFS总结报
学 相 关 告盖章完成后付款 10%；完
服务 成PFS为终点申报资料递交
后付款5%；以PFS为终点申
报资料通过CDE审核后付款
5%；OS随访结束后付款5%；
所有中心关闭后付款10%。
临床开发计划撰写：
协议书签署后付款 50%；临
床开发计划撰写完成并定稿
后付款50%
甲 磺 酸 协议书签署后付款 30%；完
伏 美 替 成 Pre-IND 申报资料后付款
尼 项 目 2019年10 签署日至服 225.78万元 25%，完成 IND递交文件初 是
美国IND 月 务完成 稿后付款25%；完成IND递
申报 交后付款10%，获得IND许
可后付款10%
注1：该日期系公司与百利佳生甲磺酸伏美替尼一线治疗三期临床试验CRO服务总协议的
签署时间；2018年9月，双方就上述临床试验方案的医学写作服务签署了《授权执行协议》，
约定由百利佳生为公司该研究提供临床方案撰写服务，合同总金额21.20万元，已包含在服
务总协议的合同金额中；2019年10月、2019年11月和2020年6月，双方就上述服务总协
议签署了补充协议，对部分服务内容经友好协商后进行了修改，相应将该项目服务总协议的
累计合同金额调整至3,291.85万元。
2、百利佳生系公司2018年度新增供应商
报告期内，公司向百利佳生采购CRO服务的金额分别为0万元、21.20万元、986.72万元和544.42万元，百利佳生系公司2018年度新增供应商。
单位：万元
年度 2020年1-6月 2019年度 2018年度 2017年度
百利佳生采购额 544.42 986.72 21.20 -
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
二、结合百利佳生的经营范围、主要服务客户、科技成果等信息进一步说明百利佳生是否具备匹配公司研发、临床试验需要的实力11
（一）百利佳生的基本情况
名称 上海百利佳生医药科技有限公司
注册资本 6,000万人民币
企业类型 有限责任公司（外商投资企业法人独资）
法定代表人 朱俊
住所 上海市黄浦区黄陂南路838弄4幢1号8层01单元
成立日期 2017年11月17日
股权结构 百立兴（厦门）股权投资有限公司持股100%
从事医药科技领域内的技术开发、技术转让、技术咨询、技术
经营范围 服务，大数据服务，货物及技术的进出口业务。【依法须经批
准的项目，经相关部门批准后方可开展经营活动】
2019年度营业收入 约1.8亿元人民币
是否为高新技术企业 是
资料来源：天眼查、百利佳生介绍资料
上海百利佳生医药科技有限公司成立于 2017 年，母公司为 OPC HoldingCompany（以下简称“PPC佳生集团”），百利佳生主要负责集团公司在中国大陆的业务，为客户提供临床研究专业服务。
11 该部分相关数据资料由百利佳生提供。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
PPC佳生集团成立于1997年，是一家专注于提供药物临床研究一站式专业服务的合同研究组织（CRO）。PPC佳生集团总部目前位于上海，同时在北京、徐州、南京、广州、成都、武汉等15个主要城市设有服务点，且在中国台湾、韩国、日本、美国等地也设有分支机构。PPC佳生集团自2000年起开始经营CRO服务，服务范围包括注册咨询、医学事务、临床监查、项目管理、数据管理、统计分析及药物安全警戒。PPC佳生集团旗下还拥有4个I期临床药理中心，其中3个位于中国大陆，另外还拥有3个生物分析实验室和1个中心实验室，可以为客户提供生物分析检测服务。PPC佳生集团旗下的临床基地均已通过了国家药品监督管理局（NMPA）的核查，以及中国台湾食品药物管理局（TFDA）、日本药品和医疗器械管理局（PMDA）和美国食品药品管理局（FDA）等药品监管机构的核查和认证。
（二）主要客户
截至2020年6月30日，PPC佳生集团已为国内外超过350家客户的400多个新药I-IV期临床研究项目以及800多个仿制药生物等效性研究项目提供专业服务。其中百利佳生在中国区域的主要客户包括仑胜医药、基石药业（2616.HK）、和记黄埔（0013.HK）、开拓医药（9939.HK）、复星医药（600196.SH）等综合性医药公司以及创新药研发企业。
（三）科技成果
截至2020年6月30日，PPC佳生集团正在参与执行的抗肿瘤新药CRO项目合计27个，涉及子宫颈癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌以及肝细胞性肝癌等多个领域，相关靶点包括PD-1、ALK、ROR2、HDAC和CD19等。其中，7个项目进入临床III期，2个项目进入临床II期，3个项目进入临床I/II期或临床Ib/II期，14个项目进入临床I期或临床Ib期，1个项目处于临床I/III期。2017年成立至今，百利佳生共参与在研合作项目130余个。
综上所述，百利佳生具备匹配公司研发、临床试验所需要的能力。
三、支付百利佳生较大预付款项的商业合理性
（一）发行人对CRO公司预付款项的账务处理
发行人根据《企业会计准则》制定了研发支出相关会计政策，明确了 CRO上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告研发合同相关支出的确认和计量。依据合同及服务性质，CRO 的研发合同相关支出在研发费用中进行核算，具体的确认和计量依据合同中的约定条款及合同实际执行进度进行相应的会计处理。主要考虑的因素包括合同约定的交付成果、临床受试者入组总体进度、工时或工作量、付款节点等。
与CRO供应商签订合同后，公司在合同规定的付款时点向供应商支付服务款，并在款项支付后确认为预付账款。在每个报告期期末，公司根据合同执行进度确认研发费用，若当期实际进度未超过期末账面预付款项金额，则将与当期进度对应的预付款项冲减，结转费用；若当期实际进度超过期末账面预付款项金额，则在冲减账面预付款项结转费用的基础上，将剩余超出部分确认为当期应付账款。
（二）公司2019年末以及2020年1-6月存在对百利佳生较大预付账款余额具有商业合理性
2019年度，发行人主要产品的研发进程进一步推进，于2019年6月启动了甲磺酸伏美替尼一线治疗的III期临床试验。其中，发行人委托百利佳生开展甲磺酸伏美替尼 III 期临床研究项目的临床试验运营及医学相关服务。2019 年和2020年1-6月，百利佳生分别成为发行人第二大和第三大供应商，根据前述研发费用确认原则及依据，当年发行人对百利佳生的实际付款金额、采购金额与应付预付款项之间的勾稽关系如下表所示。
单位：万元
项目 2020年1-6月 2019年度
①：期初应付/预付金额 -770.02 11.20
（预付以负数表示）
②：当期实际付款金额 456.68 1,827.14
③：当期采购金额（含税） 577.09 1,045.92
①-②+③：期末应付/预
付金额 -649.61 -770.02
（预付以负数表示）：
2019年末和2020年1-6月，公司对百利佳生预付账款余额分别为770.02万元和649.61万元。上述大额预付款项形成的原因主要系CRO服务通常以“中心启动”、“入组进展”、“报告交付”、“中心关闭”等关键事件里程碑作为主要合同款项的支付节点，而公司通常根据项目总体完成情况与CRO公司进行进度确认，并据此结转费用。由于项目总体完成进度系根据前期准备工作、病例入组进上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告展、治疗进展、随访进展等诸多子环节的实际费用发生百分比加权平均确定，而里程碑支付模式按照CRO行业惯例通常以关键事件作为付款节点，因此实际工作完成情况与合同设置的里程碑付款进度通常存在一定差异。上述里程碑付款金额与项目实际执行费用结算之间的差异就确认为预付账款/应付账款。
伏美替尼一线III期临床试验全面启动后，发行人在2019年末与百利佳生以结算单、进度汇总表等形式确认项目的进度，并按照完工百分比结转费用并确认往来款，保证预付款项结转的准确性、真实性、及时性和完整性。通过上述方式，公司可以确保预付账款结转成本的真实、准确、完整，且能够有效避免费用跨期情形。由于一线III期临床试验的整体规模较之前的I、II期显著增加，与百利佳生签署的临床试验运营CRO服务总协议金额也较前期CRO服务供应商明显上升，因此在前述费用结算/支付进度差异的基础上，公司于2019年末形成了对百利佳
生较大的预付账款余额。公司2019年对百利佳生的历次款项支付均系参照合同
里程碑付款节点进行，不存在未按照合同约定进行付款的情形，具有商业合理性。
四、结合预付款项整体支付情况，公司不存在通过预付款项形成无交易实质的资金外流或资金体外循环等异常情形
（一）预付款项的整体支付情况
报告期各期末，公司预付款项的账龄情况如下：
单位：万元
账龄 2020年6月30日 2019年12月31日 2018年12月31日 2017年12月31日
金额 比例 金额 比例 金额 比例 金额 比例
1年以内 2,558.51 97% 2,831.53 100% 639.24 100% 399.66 100%
1-2年 69.87 3% - - - - - -
合计 2,628.38 100% 2,831.53 100% 639.24 100% 399.66 100%
报告期各期末，发行人预付款项账龄大部分在1年以内。发行人预付款项主要为预付供应商临床技术服务费、临床前及临床试验费及材料费等，预付款项随发行人业务发展增长而逐渐上升，相关供应商经营正常，能够按照约定完成服务的提供以及货物的供应，不存在长账龄尚未结转情况。
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（二）预付款项与合同约定情况
报告期公司预付款主要供应商预付款项进度与合同约定进度一致，预付款项整体支付均按照双方约定一致的合同或补充协议执行，不存在提前付款的情况。报告期各期末，公司预付账款余额前五大供应商具体情况说明如下：
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1、2020年1-6月
单位：万元
供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
1、协议书签署后付款20%；首家中心启动后付款
1.甲磺酸伏美替 5%；第一例患者入组后付款10%；50家研究中心启
尼III期临床研 动后付款10%；50%患者入组后付款10%；所有患者
究项目的临床试 入组结束后付款10%；192例PFS总结报告盖章完 发行人已按照主合同及补充协议约定支付款项
上海百利佳生 验运营及医学相 成后付款10%；完成PFS为终点申报资料递交后付 累计2,234.62万元，结转至研发费用1,585.01
医药科技有限 649.61 关服务 款5%；以PFS为终点申报资料通过CDE审核后付款 万元，预付账款与合同约定情况相符。期末预付
公司 2.甲磺酸伏美替 5%；OS随访结束后付款5%；所有中心关闭后付款 账款余额为649.61万元。
尼项目美国IND 10%。
申报 2、协议书签署后付款30%；完成Pre-IND申报资
料后付款25%，完成IND递交文件初稿后付款25%；
完成IND递交后付款10%，获得IND许可后付款10%。
1、合同签订后10个工作日内，预付合同总金额的
30%；乙方完成120-180kg（40-60kg/批*3批）的
1.甲磺酸伏美替 原料药生产付款70%。
尼原料药三批定 2、
制工艺验证生产 ①主合同约定乙方向甲方提供经现场核查及GMP认
2.甲磺酸伏美替 证生产的40-60kg经省级药品质量检测中心检测合
浙江瑞博制药 525.20 尼原料药现场核 格的原料药和定制过程中的技术服务： 2020 年上半年度发行人按照相关合同预付
有限公司 查三批定制生产 合同签订后30个工作日内，付款合同总金额的 525.20万元，预付账款与合同约定情况相符。
3.甲磺酸伏美替 50%；乙方制备出符合质量标准的40-60kg原料药
尼原料药一批定 并通过CFDA的现场核查及GMP认证付款50%。
制生产 ②乙方向甲方提供80-120kg的原料药：
合同签订后30个工作日内预付30%；乙方完成
80-120kg的原料药生产并通过CFDA的现场核查及
GMP认证付款70%。
8-1-2-89
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
3、合同签订后10个工作日内预付30%；乙方完成
40-60kg的原料药后付款70%。
1、合同签署确认后支付30%；50%受试者入组后一
1、甲磺酸伏美替 周内付15%；100%受试者入组一周内付15%；最后
杭州思默医药 尼III期的研究 一例受试者出组后一周内付30%；数据锁库后及合 发行人已按合同约定支付款项452.49万元，结
科技有限公司 236.72 中心现场管理协 同终止后分别支付5%。 转至研发费用215.77万元，预付账款与合同约
调专项技术服务 2、合同签署后一周内支付30%；合同签署后每3 定情况相符。期末预付账款余额为236.72万元。
2、补充协议 个月按照实际发生受试者AE/SAE例数，访视次数
等单价进行结算。
1、比较甲磺酸伏 1、合同签订后30天内付款20%；数据库上线后30
美替尼与吉非替 天内付款10%；50%病人入组后30天内付款10%；
尼 一 线 治 疗 盲态分析完成后30天内付款10%；100%病人入组后
EGFR 敏感突变 30天内付款10%；PFS为节点主要分析报告定稿后
南京艾科曼信 的局部晚期或转 30天内付款20%；项目合同内所有任务完成后30 发行人已按合同约定支付款项373.66万元，结
息技术有限公 167.49 移性非小细胞肺 天内付款20%；Medidata费用按照实际发生金额结 转至研发费用206.17万元，预付账款与合同约
司 癌患者的随机、 算。 定情况相符。期末预付账款余额为167.49万元。
双盲、阳性对照 2、DM(数据管理员/经理)出具医学数据列表相关服
的多中心的III 务付款60,600元；DM跟踪医学质疑后付款50,000
期临床研究 元。
2、补充协议
1、咨询服务：
原协议：项目沟通管理后支付5,100元；研发期间
北京亦度正康 甲磺酸伏美替尼 会议及Pre-NDA会议后支付103,500元，药学资料 发行人已按合同约定支付款项539.24万元，结
健康科技有限 128.47 相互影响性试 技术评估后支付143,500元，非临床资料技术评估 转至研发费用410.77万元，预付账款与合同约
公司 验、药学研究等 后支付 104,000 元，临床资料技术评估后支付 定情况相符。期末预付账款余额为128.47万元。
126,300元，资料修订后的再次审核支付35,800
元
8-1-2-90
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供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
新协议：协议生效15日内预付60%；召开NDA申报
风险评估会后15日内支付30%；在甲方获得本项目
生产批件后15个工作日内支付10%。
2、甲磺酸伏美替尼相互影响性试验技术服务：
合同签订后10个工作日内支付30%；临床研究方案
定稿后10个工作日内支付20%；医学监查报告定稿
后10个工作日内支付20%；统计分析报告定稿后
10个工作日内支付20%；总结报告定稿后10个工
作日内支付10%。
3、药学研究实验室有关分析工作的质量体系文件
撰写服务
合同签订后10个工作日内支付10W元；甲方收到
文件后10个工作日内支付10W元；乙方完成现场
培训后10个工作日内支付5W元；甲方文件发布实
施后10个工作日内支付3W元。
4、现场稽查技术服务：
合同生效后10日内支付60%；收到全部稽查中心报
告后10日内付款40%。
5、甲磺酸伏美替尼现场核查费用补充协议：
补充协议生效后15个工作日内一次性支付。
合计 1,707.49 - - -
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2、2019年末
单位：万元
供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
1>甲磺酸伏美替尼 III 期临床研究项目的临床试验
运营及医学相关服务
主服务协议：
协议书签署后付款20%；首家中心启动后付款5%；
第一例患者入组后付款10%；50家研究中心启动后
甲磺酸伏美替 付款10%；50%患者入组后付款10%；所有患者入
尼 期临床研 组结束后付款10%；192例PFS总结报告盖章完成III
究项目的临床 后付款10%；完成PFS为终点申报资料递交后付款 发行人已按照主合同及补充协议约定支付款项累
上海百利佳生 试验运营及医 5%；以PFS为终点申报资料通过CDE审核后付款 计1,777.94万元，结转至研发费用1,007.92万元，
医药科技有限 770.02 学相关服务、甲 150%%；OS随访结束后付款5%；所有中心关闭后付款其中2019年度结转至研发费用986.72万元，预
公司 磺酸伏美替尼 临床开发计划撰写： 付账款与合同约定情况相符。期末预付账款余额
项目美国IND 协议书签署后付款50%；临床开发计划撰写完成并 为770.02万元
申报 定稿后付款50%
2>甲磺酸伏美替尼项目美国IND申报
协议书签署后付款30%；完成Pre-IND申报资料后
付款25%；完成 IND 递交文件初稿后付款25%；
完成IND递交后付款10%；获得IND许可后付款
10%
甲磺酸伏美替 1>合同签署确认后支付30%；
杭州思默医药 尼III期的研究 2>50%受试者入组后一周内付15%； 发行人已按合同约定支付款项433.68万元，结转
科技有限公司 290.95 中心现场管理 3>100%受试者入组一周内付15%； 至研发费用142.73万元，预付账款与合同约定情
协调专项技术 4>最后一例受试者出组后一周内付30%； 况相符。期末预付账款余额为290.95万元
服务 5>数据锁库后及合同终止后分别支付5%
8-1-2-92
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供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
杭州妙手大药 发行人已按照合同约定支付合同款152万元，截
房有限公司 152.00 采购吉非替尼 付款后两周提货 至2019年12月31日，尚未到货，预付账款与合
同约定情况相符
1>咨询服务：
原协议：项目沟通管理后支付 5,100 元；研发期间
会议及Pre-NDA会议后支付103,500元，药学资料
技术评估后支付 143,500 元，非临床资料技术评估
后支付 104,000 元，临床资料技术评估后支付
126,300元，资料修订后的再次审核支付35,800元
新协议：协议生效15日内预付60%；召开NDA申
报风险评估会后15日内支付30%；在甲方获得本项
目生产批件后15个工作日内支付10%
甲磺酸伏美替 2>甲磺酸伏美替尼相互影响性试验技术服务：
北京亦度正康 尼相互影响性 合同签订后10个工作日内支付30%；临床研究方案 发行人已按照各个合同及协议约定支付款项共计
健康科技有限 136.40 试验、溶出方法 定稿后10个工作日内支付20%；医学监查报告定稿 474.16万元，结转至研发费用337.76万元。预付
公司 开发、药学研究 后 10 个工作日内支付 20%；统计分析报告定稿后 账款与合同约定情况相符
等 10个工作日内支付20%；总结报告定稿后10个工
作日内支付10%
3>溶出方法开发研究：
合同生效后10个工作日内支付60%；甲方收到前述
的溶出方案后10个工作日内40%
4>现场稽查技术服务：
合同生效后10日内支付60%；收到全部稽查中心报
告后10日内付款40%
8-1-2-93
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供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
甲磺酸伏美替 1>合同签署确认后支付30%；
西斯比亚（北 尼III期临床试 2>50%受试者入组后一周内付15%； 发行人已按照合同约定在合同签署后支付30%预
京）医药技术研 135.33 验的研究中心 3>100%受试者入组一周内付15%； 付款项，共计209.28万元，截至2019年12月31
究有限责任公 现场管理协调 4>50%受试者出组一周内付15%； 日，按照进度结转研发费用73.95万元。预付账
司 专项技术服务 5>最后一例受试者出组后一周内付15%； 款与合同约定情况相符
6>数据锁库后及合同终止后分别支付5%
合计 1,484.71 - - -
8-1-2-94
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3、2018年末
单位：万元
供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
1>甲磺酸伏美替尼体外转运试验：
甲磺酸伏美替尼体 合同签订2周内付全款 发行人已按照合同约定累计支付
上海药物代谢研究 外转运试验、伏美 2>动力学研究： 114.58万元，截至2018年12月31日，
中心 54.52 替尼I期临床试验 合同签订一周内 28 万元；提供中期报告研究后一周内 按照进度结转研发费用60.06万元。预
药动学研究、样品 28万元；提交最终报告电子版后一周内14万元 付账款与合同约定情况相符
分析 3>动力学样品分析：
合同签订2周内付全款
1>协议签订后15日内付款30%；
甲磺酸伏美替尼IIb 2>乙方入组36例后付款10%； 发行人已按照合同约定累计支付
北京联斯达医药科 期临床试验的研究 3>入组完成后付款15%； 123.62万元，截至2018年12月31日，
技发展有限公司 41.72 中心现场管理协调 4>50%病例PFS随访出组后付款10%； 按照进度结转研发费用81.90万元。预
专项技术服务 5>全部随访出组后付款20%； 付账款与合同约定情况相符
6>数据库锁定后付款10%；
7>OS死亡生存期随访结束后付款5%
1>合同签订后预先支付8例入组患者的研究费用；临床
试验结束后支付剩余尾款，最终费用以实际入组合格病 发行人已按照合同约定累计支付59.21
浙江大学医学院附 41.31 甲磺酸伏美替尼临 例为准 万元，截至2018年12月31日，按照
属第一医院 床试验研究 2>合同签订后预先支付 15 例入组患者的研究费用；临 进度结转研发费用17.90万元。预付账
床试验结束后支付剩余尾款，最终费用以实际入组合格 款与合同约定情况相符
病例为准
甲磺酸伏美替尼模 1>合同签订后支付30%；
北京以岭生物工程 31.98 拟片生产包装及对 2>完成冲钉包装辅料采购后支付10%； 发行人已按照合同约定累计支付31.98
技术有限公司 照药再包装 3>完成吉非替尼模拟片生产及再包装后支付30%； 万元，预付账款与合同约定情况相符
4>完成申报注册的全套记录和检验报告后支付30%
8-1-2-95
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供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
上海宣泰海门药业 甲磺酸伏美替尼产 发行人已按照合同约定累计支付28.99
有限公司 28.99 品工艺研发及样品 签订合同后首付50%；完成样品生产后付款50% 万元，预付账款与合同约定情况相符
加工
合计 198.52 - - -
4、2017年末
单位：万元
供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
1>签订合同后支付20%；
昭衍（苏州）新药 甲磺酸伏美替尼安 2>大鼠长毒启动后支付20%； 发行人已按照合同约定于签订合同后
研究中心有限公司 140.00 全性评价 3>中期报告验收合格后支付15%； 累计支付140万元，预付账款与合同约
4>家兔大鼠生殖毒性启动后支付15%； 定情况相符
5>最终报告验收后支付30%
甲磺酸伏美替尼相 合同签订后支付20%，后续获得伦理批件，完成药代试
北京亦度正康健康 54.72 互影响性试验、溶 验、入组受试者疗效观察及最终项目结束时分别支付 发行人已按照合同约定累计支付54.72
科技有限公司 出方法开发、药学 20% 万元，预付账款与合同约定情况相符
研究等
发行人已按照合同约定累计支付71.94
精鼎医药研究开发 38.92 第三方独立医学影 按照实际发生费用结算 万元，截至2017年12月31日，按照
（上海）有限公司 像专业服务 进度结转研发费用33.02万元，预付账
款与合同约定情况相符
浦东香格里拉大酒 12.63 会议服务 合同签订后预付全款 预付账款与合同约定情况相符
店
华中科技大学同济 甲磺酸伏美替尼临 1>合同签订后支付30%；
医学院附属协和医 12.53 床试验研究 2>入组8例合格病例后支付30%； 预付账款与合同约定情况相符
院 3>临床试验结束后支付剩余尾款，多退少补
8-1-2-96
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供应商名称 预付余额 合同内容 支付或结算方式 预付账款是否与合同约定情况相符
合计 258.80 - - -
8-1-2-97
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（三）预付款项期后结转情况
截至2020年8月31日，预付款主要供应商期后结转情况如下：
单位：万元
截至2020年 截至2020年8月
供应商名称 6月30日的 合同内容 31日的入库（结
预付余额 转）情况
甲磺酸伏美替尼 III 期临床研究项 期后按照预估的
上海百利佳生医 649.61 目的临床试验运营及医学相关服务 项目正常进度结转
药科技有限公司 甲磺酸伏美替尼项目美国IND申报 至 研 发 费 用
188.00万元
1.甲磺酸伏美替尼原料药三批定制
工艺验证生产
浙江瑞博制药有 525.20 2.甲磺酸伏美替尼原料药现场核查 期后根据项目进
限公司 三批定制生产 度未发生结转
3.甲磺酸伏美替尼原料药一批定制
生产
甲磺酸伏美替尼 III 期的研究中心 期后按照预估的
杭州思默医药科 236.72 现场管理协调专项技术服务及补充 项目正常进度结转
技有限公司 协议 至研发费用26.71
万元
比较甲磺酸伏美替尼与吉非替尼一 期后按照预估的
南京艾科曼信息 线治疗EGFR敏感突变的局部晚期 项目正常进度结
技术有限公司 167.49 或转移性非小细胞肺癌患者的随 转 至 研 发 费 用
机、双盲、阳性对照的多中心的III 50.32万元
期临床研究及补充协议
期后按照双方确
北京亦度正康健 128.47 甲磺酸伏美替尼相互影响性试验、 认一致的项目正
康科技有限公司 药学研究等 常进度结转至研
发费用76.81万元
合计 1,707.49 - 341.84
综上，报告期各期末主要供应商预付款项均根据期后实际情况进行结转处理，交易均存在商业实质且不存在大额预付款期后未入库或未结转情况；发行人报告
期内合同均在有序进行中，各供应商期后已按照约定提供相应服务或相应货物，
不存在通过预付款项形成无交易实质的资金外流或资金体外循环等异常情形。
五、保荐机构及申报会计师核查意见
（一）核查程序
保荐机构及申报会计师履行了如下核查程序：
1、了解公司供应商审批及评估流程、采购与付款流程相关的内部控制，对重要的控制节点进行控制测试，评价相关内控设计的合理性及执行的有效性；上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
2、访谈公司采购部门、财务部门相关负责人员，结合公司采购与生产业务相关制度、供应商管理相关制度，了解公司采购业务模式、预付款项的合理性、账务处理的准确性；
3、对报告期内主要供应商的当期交易额及合同执行进度进行了独立函证，验证报告期各期末往来余额的真实性、准确性，并获取公司与主要供应商的对账单；
4、获取公司与主要供应商签订的相关合同、各期期末结算单据或进度统计表、银行资金流水记录等资料并与会计记录进行核对，核查合同进度的执行情况，检查预付账款是否与合同约定情况相符，结合对期后结算或到货验收情况的检查，验证预付款项与结转费用的真实性、完整性、准确性；
5、对主要供应商进行实地走访。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：
1、2019年末公司对百利佳生预付账款余额较大主要系伏美替尼一线 III期临床试验的整体规模较之前的I、II期显著增加，相应签署的临床试验运营CRO服务总协议金额也较前期临床试验明显上升所致。在合同约定支付进度和实际执行费用结算存在正常性差异的基础上，形成了较大的期末预付账款余额，具有商业合理性；
2、公司与百利佳生的交易均存在商业实质且不存在大额预付款期后未结转情况，相关CRO合同均在正常有序的履行过程中，不存在通过预付款项形成无交易实质的资金外流或资金体外循环等异常情形；
3、公司整体预付款项的付款与合同约定情况相符，结转成本真实、准确、完整。
经核查，申报会计师认为：
1、发行人就2019年末公司对百利佳生预付账款余额较大主要系伏美替尼一线III期临床试验的整体规模较之前的I、II期显著增加，相应签署的临床试验运营CRO服务总协议金额也较前期临床试验明显上升导致。在合同约定支付进度上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告和实际执行费用结算存在正常性差异的基础上，形成了较大的期末预付账款余额，具有商业合理性的说明与申报会计师在审计申报财务报表及问询回复过程中审
核的会计资料及获取的证据一致；
2、发行人就百利佳生系公司2018年新增供应商，从经营范围、主要客户、科技成果等方面具备匹配公司研发、临床试验需要的实力；交易均存在商业实质且不存在大额预付款期后未结转情况，相关CRO合同均在正常有序的履行过程中及不存在通过预付款项形成无交易实质的资金外流或资金体外循环等异常情形的说明与申报会计师在审计申报财务报表及问询回复过程中审核的会计资料及获取的证据一致。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
问题7：关于江苏艾力斯经营风险
根据招股说明书，江苏艾力斯部分厂房未投入使用，处于闲置状态，存在减值迹象，经减值测试在报告期外计提2,650.60万元减值准备，公司净资产为-9,330.36万元。根据首轮问询回复材料，发行人对上海艾力斯对江苏艾力斯的长期股权投资进行了减值测试。测算结果显示，上海艾力斯享有的可收回金额大于账面长期股权投资及对江苏艾力斯应收款项之和，因此母公司对江苏艾力斯的长期股权投资不存在重大减值风险，无需计提减值准备。
请发行人：（1）详细说明公司为江苏艾力斯所采取的具体准备措施及相关改造，包括但不限于投入资金、新建场所、固定资产、人员配置等；（2）结合江苏艾力斯净资产为大额负数，进一步说明江苏艾力斯是否具有较大偿债风险，是否具备持续经营能力并满足开展生产经营活动的需要；（3）说明公司对江苏艾力斯减值参数的计算过程及参数选定的依据，重要参数及预测数选取是否公允、是否准确；（4）结合江苏艾力斯减值、部分厂房被用于出租，净资产仍为大额负数等情况充分分析相关经营风险，并做风险揭示。
请保荐机构及申报会计师核查上述事项并发表明确核查意见。
回复：
一、江苏艾力斯所采取的具体准备措施及相关改造工作
（一）江苏艾力斯已完成伏美替尼片生产线技术改造项目，后续将建设药物研究分析检测中心
江苏艾力斯于2018年1月起实施了“分子靶向抗肿瘤一类新药甲磺酸艾氟替尼片生产线技术改造项目”，项目备案号：2017-320681-27-03-664614。2019年公司已完成了该项目的GMP改造并进行了多个批次的产品试生产。
若本次首次公开发行股票并在科创板上市顺利完成，公司将使用募集资金在江苏艾力斯建设药物研究分析检测中心，主要进行公司生产环节原料药和制剂产品的质量检测工作，提升企业自身质检能力。该项目目前已经在江苏省启东市行政审批局完成备案，项目备案号为2020-320681-73-03-502962。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
（二）报告期内江苏艾力斯已投入充足资金进行生产前准备
报告期内，江苏艾力斯为开展伏美替尼的生产线技术改造、产品试生产等相关事项所投入资金的明细情况如下表所示：
单位：万元
项目 2020年1-6月 2019年 2018年 2017年
土建及设备投入 368.42 2,460.51 2,883.42 30.15
人员薪酬 298.11 510.28 231.94 155.45
税费 69.87 139.28 162.89 196.33
技改咨询费 108.85 258.46 37.56 19.43
合计 845.25 3,368.53 3,315.81 401.35
报告期内，江苏艾力斯投入资金分别为401.35万元、3,315.81万元、3,368.53万元，从资金方面为伏美替尼的后续生产进行了提前准备。
（三）江苏艾力斯已具备生产场所和生产资质
截至本回复报告出具日，江苏艾力斯已具备药品生产所需的土地和厂房。江苏艾力斯已取得实施生产的土地并根据《药品生产质量管理规范》的要求及伏美替尼片剂的生产特点对原有厂房进行GMP改造并已完成竣工验收，生产车间布局合理，便于清洁、操作和维护，能够有效地避免物料的污染、交叉污染、混淆和差错，净化区的洁净级别为D级，满足口服固体制剂的生产要求。
江苏艾力斯上述用于生产伏美替尼片剂的土地、厂房的不动产证具体内容如下：
编号 权利人 权证编号 坐落 面积 性质 实际 权利 有效
用途 限制 期限
江苏艾苏（2016）启东 济启东开发市区经50,宗00地0.0面0m积2； 2061
1 力斯 市不动产权第 华石南路 房屋建筑面积 工业 生产 无 年2月
0004787号 666号 17,156.62m2。 8日
2019年4月，江苏艾力斯由于需增加伏美替尼制剂相关的生产范围，向南通市市场监督管理局申请进行《药品生产许可证》变更。南通市市场监督管理局联合启东市市场监督管理局对江苏艾力斯进行现场检查，检查结论为江苏艾力斯“基本符合GMP要求”。江苏艾力斯已于2019年6月获得江苏省食品药品监督管理局核发的许可生产范围包含抗肿瘤药片剂和抗肿瘤药硬胶囊剂的《药品生产上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告许可证》。
（四）江苏艾力斯生产仪器和设备配置齐备
江苏艾力斯具备与药品生产、质量管理相适应的仪器和设备，主要仪器和设备均采用国际品牌和国内一线品牌。其中，生产设备主要包括净化空调系统、纯化水系统、湿法混合制粒机、压片机等。公司已按照GMP要求改造了标准化实验室，配备气相色谱仪、液相色谱仪、红外光谱仪、水分电位滴定仪、溶出仪、总有机碳分析仪等质检设备，有能力对伏美替尼的物料、用水、中间品和产成品按照标准进行检验。
（五）江苏艾力斯目前组织架构完整，人员配备合理
江苏艾力斯已建立与GMP标准相适应的组织架构，下设原料药生产部、制剂生产部、质量保证部（QA）、质量控制部（QC）、药物警戒部、安全环保部、采购部等部门，已组建完毕完整的生产、质量作业团队，各部门均已配备相应的责任人，各部门职责清晰、分工明确。
截至2020年6月30日，江苏艾力斯员工共计59人，其中生产人员23人，质量保证（QA）人员7人，质量控制（QC）人员12人，工程人员10人，采购、行政等管理人员共计7人，江苏艾力斯具体工作由发行人生产总监张辉负责，张辉具有多年生产管理经验。江苏艾力斯的人员数量充足，配比合理，预计能够满足伏美替尼上市初期的原料药和制剂生产需要。
二、江苏艾力斯虽净资产为负数，但不存在较大的偿债风险，江苏艾力斯具备持续经营能力并满足开展生产经营活动的需要
（一）江苏艾力斯净资产为负数的原因
江苏艾力斯报告期内主要从事伏美替尼制剂的生产工艺研发和产业化工作，相关费用支出均来自于上述方面。报告期内，江苏艾力斯的主要财务数据如下：
单位：万元
项目 2020年1-6月 2019年 2018年 2017年
营业收入 82.87 575.66 397.20 684.72
净利润 -1,332.19 -2,340.36 -1,162.35 -798.95
净资产 4,627.02 -9,330.36 -6,990.11 -5,827.76
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项目 2020年1-6月 2019年 2018年 2017年
未分配利润 -19,382.66 -18,050.47 -15,710.11 -14,547.76
江苏艾力斯报告期前已产生了较大负数的未分配利润，产生原因主要系前期厂房、设备的投入及减值，产品试生产过程中的人员投入和生产投入，以及部分借款费用。
江苏艾力斯尚未实现产品销售收入，报告期内由于试生产投入、人员薪酬、技术改造费用以及折旧、摊销等支出导致净利润持续为负，未弥补亏损进一步扩大，从而导致江苏艾力斯2019年末的净资产为负数。
（二）江苏艾力斯不存在较大的偿债风险
截至2020年6月30日，江苏艾力斯的负债构成如下表所示：
单位：万元
科目 金额 占比
应付职工薪酬 67.51 0.66%
应交税费 36.69 0.36%
其他应付款 10,151.70 98.98%
总计 10,255.89 100.00%
其中其他应付款构成明细如下：
单位：万元
单位 金额 占比
上海艾力斯医药科技股份有限公司 9,932.18 97.84%
其他第三方 219.51 2.16%
总计 10,151.70 100.00%
截至2020年6月30日，江苏艾力斯的负债主要为对上海艾力斯的借款，不存在其他外部大额负债。
江苏艾力斯作为公司核心产品伏美替尼的生产基地，在伏美替尼开展商业化生产后，预计将能够持续产生业务收入，从而进一步增强偿债能力。
2020年6月，上海艾力斯签署《财务支持函》，确认上海艾力斯将对江苏艾力斯的持续经营提供财力支持，以确保江苏艾力斯在2020年1月1日后的二十四个月内能够清偿到期债务，不会大规模缩减经营规模而能保持持续经营。
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综上，截至本回复报告出具日，江苏艾力斯不存在较大的偿债风险。
（三）江苏艾力斯具备持续经营能力，并满足开展生产经营活动的需要
江苏艾力斯报告期内已经按照GMP标准建成了伏美替尼制剂生产线，拥有成熟的生产管理团队和完善的质量管理体系，制剂生产设备先进、自动化及信息化程度高，随着后续伏美替尼的获批上市，能充分保证公司产品高质量的供应。
江苏艾力斯报告期内虽持续亏损，但主要原因系伏美替尼的生产工艺研发和产业化投入较大，前期亏损系新药研发公司发展的正常规律，符合公司管理层的预期，随着公司核心产品的上市销售，江苏艾力斯持续亏损的情况将得到改善。
2019年3月起，江苏艾力斯分别进行了三个注册批、三个验证批的产品生产。2020年2月以来江苏艾力斯已进行了多次模拟核查生产，每批产品的生产过程控制和成品的各项质量指标都符合产品质量标准要求，能满足后续国家药监局进行新药注册生产现场核查的要求。
综上，江苏艾力斯具备持续经营能力，并满足开展生产经营活动的需要。
三、公司对江苏艾力斯减值参数的计算过程及参数选定的依据，重要参数及预测数选取公允、准确
根据《企业会计准则第8号——资产减值》的相关规定，资产存在减值迹象的，应当估计其可收回金额。可收回金额应当根据资产的公允价值减去处置费用后的净额与资产预计未来现金流量的现值两者之间较高者确定。因此，在资产的公允价值减去处置费用后的净额与资产预计未来现金流量的现值中，只要有一项超过了资产的账面价值，就表明资产没有发生减值。
公司设立减值模型，通过比较公允价值减去处置费用后净额与账面价值孰高来确定资产是否存在减值。根据减值模型，公司预计江苏艾力斯的处置费用较小，可以忽略不计，故未考虑处置费用。根据《企业会计准则第39号——公允价值计量》的相关规定，企业以公允价值计量相关资产或负债，使用的估值技术主要包括市场法、收益法和成本法。收益法是将未来金额转换成单一现值的估值技术。公司基于江苏艾力斯未来十年的财务预测使用收益法（自由现金流折现）对江苏上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告艾力斯的公允价值进行了测算12。具体计算过程如下表所示：
12 该测算仅供江苏艾力斯进行减值测试使用，不构成公司未来盈利预测，亦不构成对股东的业绩承诺。
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单位：万元
主要参数 2019年 预测期
2020年 2021年 2022年 2023年 2024年 2025年 2026年 2027年 2028年 2029年 永续
营业收入 670 5,933 7,611 10,123 14,026 19,763 24,656 26,778 27,567 28,361 29,158 -
净利润/(亏损) (2,418) 1,937 2,524 3,403 3,267 5,083 6,367 6,924 7,131 7,340 7,549 -
运营资本(增加)/减少 - (82) 549 (367) (545) (914) (843) (366) (136) (137) (137) -
企业自由现金流量 a - 3,445 4,663 4,627 4,312 5,760 7,115 8,149 8,586 8,793 9,002 9,002
折现率 - - 18%
折现系数 b - 0.92 0.78 0.66 0.56 0.47 0.40 0.34 0.29 0.24 0.21 1.43
现值 c=a*b - 3,171 3,638 3,059 2,416 2,735 2,863 2,779 2,481 2,154 1,868 12,829
累计现值 d=sum(c) - 39,993
减：银行借款 e - (11,000)
减：其他应付设备 f - (424)
款
加：银行存款 g - 871
公允价值=d+e+f+g - 29,439
8-1-2-107
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其中涉及的主要假设包括：
1、营业收入：江苏艾力斯以成本加成的方式预计其营业收入。公司根据制剂原辅材料的物料清单，综合考虑理论用量、市场单价、能源、人工后确定单位生产成本；根据对甲磺酸伏美替尼片的市场预期确定销售数量，生产成本=单位生产成本*预计销售数量+预计固定成本；
2、营业利润率：江苏艾力斯的预计营业利润率为35%。江苏艾力斯为上海艾力斯的全资子公司，主要为上海艾力斯生产药品制剂，其利润率水平由公司参考行业药品生产企业定价情况、历史期间费用发生情况，并结合公司内部定价政策确定；
3、折现率：公司使用的折现率为18%，计算过程如下：
r＝Ke×[E/(E+D)]+Kd×(1-T)×[D/(E+D)]
其中：r：加权平均资本成本
E：权益资本在资本结构中的比重
D：债务资本在资本结构中的比重
Ke：权益成本
Kd：付息债务成本
T：公司有效的所得税税率
其中，权益成本=无风险报酬率+市场风险溢价*贝塔系数
其中：
无风险报酬率：基于十年期国债收益率。
市场风险溢价：基于资本市场相关数据和评估人专业员判断。
4、现金流：企业对未来收益的估算，主要是基于历史费用组成、生产成本测算、预期利润率等财务数据为参考以及对行业的市场调研、分析，结合未来发展等综合情况作出的判断，不考虑未来经营期内其他事项及非经常性损益。
综上，截至2019年末，上海艾力斯对江苏艾力斯享有的可收回金额29,439.42万元大于对江苏艾力斯的账面长期股权投资 8,720.00 万元及对江苏艾力斯应收上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告款项13,501.53万元之和，母公司对江苏艾力斯的长期股权投资不存在重大减值风险，无需计提减值准备。江苏艾力斯减值测试的计算过程充分考虑了企业自身情况，遵循了通用计算逻辑，参考了行业宏观数据，重要参数及预测数公允、准确。
四、结合江苏艾力斯减值、部分厂房被用于出租，净资产仍为大额负数等情况充分分析相关经营风险，并做风险揭示
发行人全资子公司江苏艾力斯现作为伏美替尼生产基地，原用于生产阿利沙坦酯原料药，相关产品权益对外出售后，该处厂区暂未投入使用，处于闲置状态。根据减值测试，江苏艾力斯在报告期外计提了2,650.60万元固定资产减值准备。2017年-2018年，江苏艾力斯部分厂房及设备用于对外出租，自2018年8月起，江苏艾力斯厂房不再对外出租。同时，江苏艾力斯尚未实现产品销售收入，报告期内由于试生产投入、人员薪酬、技术改造费用以及折旧、摊销等支出导致净利润持续为负，未弥补亏损进一步扩大，从而导致江苏艾力斯2019年末的净资产为负数。截至本回复报告出具日，江苏艾力斯已为进行伏美替尼生产采取必要的准备措施及进行必要的改造，并已取得了上海艾力斯出具的财务支持函，不存在较大的偿债风险，具备持续经营能力并满足开展生产经营活动的需要，目前上海艾力斯对江苏艾力斯不存在长期股权投资减值风险，但若未来江苏艾力斯经营出现困难，将可能对伏美替尼原料药和制剂的生产造成不利影响。
发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“二、经营风险”进行补充披露如下：
“
……
（十一）江苏艾力斯经营风险
若未来江苏艾力斯的生产条件未能满足国家药监局新药注册生产现场核查的要求、生产过程中受到相关监管机构的处罚、无法归还较大外部债务，或未来或有的新建及改造计划因各类原因有所推迟，则可能对伏美替尼原料药和制剂的生产造成一定不利影响。
”上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
五、保荐机构及申报会计师核查意见
（一）核查程序
保荐机构及申报会计师履行了如下核查程序：
1、走访了江苏艾力斯的实际经营场所，核实了江苏艾力斯相关生产设备；
2、查阅了《药品生产许可证》、土地证等相关资产、资质证书；
3、调取了公司员工花名册；
4、取得了相关借款和还款的凭证；
5、查阅了公司第一届第五次董事会决议；
6、测算了江苏艾力斯长期股权投资的减值情况；
7、了解管理层对江苏艾力斯长期股权投资减值测试的评估过程，复核主要假设的合理性；
8、检查管理层对江苏艾力斯长期股权投资减值测试计算的准确性；
9、在对申报财务报表的审计中，申报会计师对江苏艾力斯的财务报表执行了相应的审计程序；
10、取得了上海艾力斯对江苏艾力斯的财务支持函。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：
1、江苏艾力斯不存在较大的偿债风险，具备持续经营能力并满足开展生产经营活动的需要。
2、上海艾力斯对江苏艾力斯的长期股权投资不存在重大减值风险，无需计提减值准备。
3、减值计算过程充分考虑了企业自身情况，遵循了通用计算逻辑，参考了行业宏观数据，重要参数及预测数公允、准确。
经核查，申报会计师认为：
发行人就江苏艾力斯不存在较大的偿债风险，具备持续经营能力并满足开展上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告生产经营活动的需要；上海艾力斯对江苏艾力斯的长期股权投资不存在重大减值风险，无需计提减值准备；减值计算过程充分考虑了企业自身情况，遵循了通用计算逻辑，参考了行业宏观数据，重要参数及预测数公允、准确的说明与申报会计师在审计申报财务报表及问询回复过程中审核的会计资料及获取的证据一致。上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告问题8：关于体外发放薪酬补贴
首轮问询回复材料显示，实际控制人杜锦豪使用个人银行卡代公司于2015年至2018年期间对骨干员工进行了薪酬补贴。2015年，发行人与在职骨干员工签署了投资协议，骨干员工自愿投入一定金额的资金并服务于发行人3年，在三年投资期满后一次性向骨干员工支付累计300%的投资收益并返还本金，以鼓励骨干员工长期于服务公司；投资协议显示，甲方（发行人）向乙方承诺：每年投资收益100%，三年累计投资收益为300%。投资期满后一次性支付本金和收益。
对于投资协议签署对象，请发行人进一步说明：（1）发放对象投入本金金额合计数；公司对于投资款是否采用专户管理，报告期内该笔款项是否存在被使用、或被用于非经营性资金拆借，如有，说明具体使用用途；（2）公司资金管理内部制度是否建立健全及有效运行；（3）签署投资协议的员工是否存在考核指标，若未完成相关考核，公司是否会扣减投资款或采取其他惩罚性措施；（4）投资收益薪酬补贴与股权投资的实质性区别；（5）投资收益薪酬补贴的会计处理，其是否应在员工投资期或服务期内摊销；（6）发行人与员工年投资收益100%的约定是否符合相关法律法规，是否为变相高息集资行为；（7）发行人对于该薪酬补贴方案与发放是否履行内部决策程序，决策程序是否真实有效；（8）结合第（1）问说明实控人是否存在直接或间接占用投资本金，或通过公司代为承担个人融资财务费用从而构成侵占公司利益的情形。
请保荐机构及申报会计师核查上述事项，并发表明确核查意见。
回复：
一、发放对象投入本金金额合计数；公司对于投资款是否采用专户管理，报告期内该笔款项是否存在被使用、或被用于非经营性资金拆借，如有，说明具体使用用途
根据实际控制人杜锦豪的个人银行流水记录，在签署《员工投资协议》（以下简称“投资协议”）后，42名员工陆续将合计812万元投资本金转账至实际控制人的同一张个人银行卡。实际控制人在收到上述款项后，将所有员工投资本金从个人银行账户转账至上海艾力斯的银行账户。公司将该等投资本金主要用于公上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告司日常经营活动，不存在使用该笔款项进行非经营性资金拆借或其他对外投资的情形。
二、公司资金管理内部制度是否建立健全及有效运行
（一）资金管理内部制度已建立健全
公司管理层认真总结了个人卡资金交易不规范事项的经验教训，认识到内部控制建设对企业长期发展的重要性。同时，保荐机构、发行人律师及申报会计师对公司的董事、监事、高级管理人员及持股5%以上股东就法律法规、上市程序、公司治理、规范运作、财务会计与内控制度、信息披露等多个维度进行了集中培训，针对体外支付薪酬或费用的重点辅导内容包括《证券法》《上市公司章程指引》《关于规范上市公司与关联方资金往来及上市公司对外担保若干问题的通知》《关于进一步提高首次公开发行股票公司财务信息披露质量有关问题的意见》等法律法规中相关规定，以及近年来IPO发行上市和上市公司因体外承担费用发生违法违规案例。
公司管理层在此基础进一步完善了公司的资金管理内部制度，建立了包括《财务会计管理制度》《资金预算管理制度》《理财管理制度》《资金及银行账户管理制度》《募集资金管理制度》在内的资金管理制度，主要从岗位的分离、制约和监督，银行账户、印鉴、网银等日常管理、资金的收取及支付管理、往来账款的管理等方面进行了详细规定。
此外，公司在《股东大会议事规则》《董事会议事规则》《公司章程》《独立董事工作细则》中同样对内部资金使用和管理进行了规定，并充分发挥独立董事对公司的监督作用，进一步完善了资金内控体系，提升了公司治理水平。
（二）资金管理内部制度得到有效运行
上述资金管理内部制度以及公司治理规则颁布并实行以来，公司采取统一调度、集中管理政策统筹资金的筹集及运用，严格按照内控措施的相关要求履行资金的审批和使用程序，重点防范侵占、挪用及舞弊等行为。
实际控制人使用个人卡在体外支付薪酬补贴的情形自2019年1月以来已全面停止，个人卡资金交易不规范的情况没有再次发生。在配合公司落实完相关整改和规范事项后，实际控制人于2019年将该张个人银行卡予以注销。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
此外，申报会计师已出具《内部控制审核报告》（普华永道中天特审字（2020）第2852号），认为发行人于2020年6月30日按照《企业内部控制基本规范》在所有重大方面保持了有效的财务报告内控制度。
综上，发行人资金管理内部制度已建立健全并得到有效执行。
三、签署投资协议的员工是否存在考核指标，若未完成相关考核，公司是否会扣减投资款或采取其他惩罚性措施
根据发行人与上述42名员工所签署的投资协议，薪酬补贴投资收益的具体结算条款如下：
1、公司向员工承诺：每年投资收益100%，三年累计投资收益为300%。投资期满后一次性支付本金和收益。
2、如员工在三年期限内提前支取本金：不满一年的，公司仅返还员工所投资的本金部分，不支付收益；满一年但未满两年的，投资收益为约定收益的60%，即支付本金以及本金的60%；满两年但未满三年的，每年的投资收益为约定收益的80%，即支付本金以及本金的160%。
3、如员工在三年期限内离职，公司返还员工投资本金及对应投资期限的收益部分，收益计算方法等同于提前支取。
综上，投资协议未对签署员工设置考核指标，员工最终获取的投资收益仅与其初始投资本金以及实际服务期限相关，协议中不存在扣减投资款或采取其他惩罚性措施的相关约定。
四、投资收益薪酬补贴与股权投资的实质性区别
根据公司与员工签订的投资协议、员工投资本金支付和返还，以及投资收益发放的情况，该等投资实际系公司为奖励员工服务贡献、激励员工持续投入研发及管理工作所提供的明确期限和固定收益率的薪酬补贴，是对员工工资薪酬的合理补充，员工最终投资收益金额仅与其本金金额以及服务期限相关，员工根据实际服务期限所取得的收益具有确定性。
而股权投资系投资者为参与或控制某一公司的经营活动而投资购买其股权的行为，主要通过被投资企业分红或投资方出售相关被投资企业股权获利。股权上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告投资标的为被投资企业股权，由于被投资企业经营状况存在不确定性，股权投资收益具有不确定性。
综上，该等投资协议薪酬补贴系员工按照服务年限获取固定收益率的投资收益，不涉及通过股权转让登记取得任何投资标的股权的过程，不存在因此取得公司或其他主体股权并享有特定主体变动收益的情形，投资协议中也未约定任何债权转换为股权的相关条款，与股权投资具有本质区别。
五、投资收益薪酬补贴的会计处理，其是否应在员工投资期或服务期内摊销
根据《企业会计准则——基本准则》第九条规定：企业应当以权责发生制为基础进行会计确认、计量和报告。权责发生制基础要求，凡是当期已经实现的收入和已经发生或应当负担的费用，无论款项是否收付，都应当作为当期的收入和费用，计入当期损益。同时，在会计主体假设下，企业应当对其本身发生的交易或者事项进行会计确认、计量和报告，反映企业本身所从事的各项生产经营活动。
根据《企业会计准则第09号——职工薪酬》规定：职工薪酬，是指企业为获得职工提供的服务或解除劳动关系而给予的各种形式的报酬或补偿。职工薪酬包括短期薪酬、离职后福利、辞退福利和其他长期职工福利。企业提供给职工配偶、子女、受赡养人、已故员工遗属及其他受益人等的福利，也属于职工薪酬。企业应当在职工为其提供服务的会计期间，将实际发生的短期薪酬确认为负债，并计入当期损益，其他会计准则要求或允许计入资产成本的除外。
在前述薪酬补贴的实施期间内，被奖励员工与公司之间存在雇佣关系，公司向员工发放的薪酬补贴系对其工资薪酬的补充。基于以上《企业会计准则》的规定，属于企业为获得职工提供的服务而给予的报酬，应在职工为其提供服务的会计期间，确认为负债并计入当期损益。根据上述原则，公司已将投资收益薪酬补贴于2015年至2018年期间进行分摊，对公司各期损益影响如下表所示：
单位：万元
年份 2015年 2016年 2017年 2018年
损益影响 -395.59 -535.38 -512.43 -451.40
注：上述金额包含相应的个人所得税。
具体的会计处理方式为：上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
借：管理费用/研发费用
贷：应付职工薪酬
贷：应交税金。
六、发行人与员工年投资收益100%的约定是否符合相关法律法规，是否为变相高息集资行为
根据《关于取缔非法金融机构和非法金融业务活动中有关问题的通知》有关规定，非法集资是指单位或者个人未依照法定程序经有关部门批准，以发行股票、债券、彩票、投资基金证券或其他债权凭证的方式向社会公众筹集资金，并承诺在一定期限内以货币、实物及其他方式向出资人还本付息或给予回报的行为。非法集资具有“非法性”、“公开性”、“利诱性”、“社会性”等特征。
根据发行人及其实际控制人的说明、发行人与员工签订的投资协议、实际控制人用于发放该等补贴的银行卡的资金流水、保荐机构对员工的访谈记录：
1、发行人与员工签订的投资协议系双方经协商后的真实意思表示，目的为激励员工持续投入公司研发及管理工作，加快推进产品的研发进程；
2、发行人向员工收取投资本金不属于以发行股票、债券、彩票、投资基金证券或其他债权凭证的方式向社会公众筹集资金。根据《最高人民法院关于审理民间借贷案件适用法律若干问题的规定》（法释[2015]18 号）：“法人或者其他组织在本单位内部通过借款形式向职工筹集资金，用于本单位生产、经营，且不存在合同法第五十二条、本规定第十四条规定的情形，当事人主张民间借贷合同有效的，人民法院应予支持。”因此，上述筹资行为不符合非法集资“非法性”的特征；
3、发行人上述薪酬补贴计划的参与人均为当时公司在职员工，参与对象系特定对象，未向社会公开宣传。发行人及实际控制人不存在以投资名义向社会不特定对象筹集资金的情形，不属于《最高法院关于审理非法集资刑事案件的解释》中被认定为“非法吸收公众存款或者变相吸收公众存款”及“集资诈骗罪”的情形，不符合非法集资“公开性”、“社会性”的特征；
4、发行人上述员工薪酬补贴计划采取自愿的参与原则，筹集资金用途主要上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告为公司生产经营及相关活动。发行人向员工支付的收益实际为对员工的合理薪酬补贴，不符合非法集资“利诱性”的特征。
根据《最高人民法院关于审理民间借贷案件适用法律若干问题的规定》（法释[2015]18号）：借贷双方约定的利率未超过年利率24%，出借人请求借款人按照约定的利率支付利息的，人民法院应予支持。借贷双方约定的利率超过年利率36%，超过部分的利息约定无效。借款人请求出借人返还已支付的超过年利率36%部分的利息的，人民法院应予支持。上述员工薪酬补贴计划约定的每年100%的
投资收益率虽超出了年利率36%的上限，但考虑到前述投资计划实际系发行人对
员工薪酬的补充，发行人已确认其向员工支付该等约定的投资收益系其真实意思
表示，且发行人已出具承诺不会以任何形式要求员工返还前述已支付的超出年利
率36%部分的投资收益，因此前述关于员工薪酬补贴计划投资收益的约定不存在
潜在争议和纠纷。
此外，发行人在取得员工支付的资金后，按照合同约定及时返还了投资本金并支付了投资收益，不存在以合法形式掩盖非法集资的目的、以及骗取资金或损害投资方利益的情形，不存在因违反非法集资相关法律、法规、规章和政策而受处罚的情形，且相关员工对前述事项不存在任何争议、纠纷。
综上所述，发行人与员工年投资收益100%的约定系合理薪酬补贴以及双方真实意思表示，不属于变相高息集资行为。
七、发行人对于该薪酬补贴方案与发放是否履行内部决策程序，决策程序是否真实有效
公司实施与发放该薪酬补贴方案时处于有限公司阶段，公司当时的高级管理人员为总经理杜锦豪，当时有效的《公司章程》中没有对该类薪酬补贴方案的审批程序进行特殊约定。该薪酬补贴方案的实施与发放由公司当时的总经理决策进行，不存在违背《合同法》《公司法》以及《公司章程》的情形，决策程序真实、有效。
八、结合第（1）问说明实控人是否存在直接或间接占用投资本金，或通过公司代为承担个人融资财务费用从而构成侵占公司利益的情形
如第（1）问之回复，实际控制人杜锦豪在收到员工投资本金后，将所有本上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告金从个人银行账户转账至上海艾力斯的银行账户。上海艾力斯收到投资本金后，将其用于公司日常经营活动，包括支付房屋租金、研发费用、借款利息以及各类税费等。因此，实控人并未直接或间接占用投资本金。
根据公司与42名员工签署的投资协议，公司收取投资款的目的为激励员工持续投入公司研发及管理工作，加快推进产品的研发进程，同时明确约定了投资期限和收益率。鉴于公司当时经营规模较小，各岗位工作负荷较大，尚未建立完善的薪酬福利体系的实际情况，实际控制人代公司向员工收取投资本金，并支付固定投资收益的行为的实质为公司对骨干员工进行薪酬补贴，实际控制人并未实际占用上述资金，也不存在通过公司代为承担个人融资财务费用的情形，未侵占公司利益。
九、保荐机构及申报会计师核查意见
（一）核查程序
保荐机构及申报会计师履行了如下核查程序：
1、实地走访了银行，调取并查验了实际控制人用于发放该等补贴的银行卡的全部资金流水；
2、核对了体外发放薪酬的具体明细情况，取得并审阅了发行人与员工签订的投资协议；
3、取得申报期内员工花名册，核实取得该等投资收益的人员为申报期内在册员工；
4、对实际控制人以及发放补贴的员工进行了访谈确认，确认了体外薪酬补贴的发放形式、发放金额和后期整改规范措施，实际控制人不存在其他形式发放薪酬或奖金的情形，以及对该项事宜不存在任何异议或潜在纠纷；
5、查验了发行人补充申报应税工资薪金收入的计算过程，取得了代扣代缴所得税和滞纳金的税单和银行流水，主管税务机关出具的报告期税务合规证明以及该补缴税款和滞纳金不属于税收行政处罚事项、不构成重大违反税收管理法规的专项合规证明；
6、了解公司资金管理相关的内控制度，确定是否得到有效执行；上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
7、从公司基本户开立银行查询并打印已开立银行结算账户清单原件，获取公司所有账户的银行流水；取得并查阅了报告期内实际控制人及董监高个人银行流水，取得了上述人员关于完整提供报告期个人银行账户的声明，核对确认不存在其他体外代垫费用或者薪酬的情况；
8、取得实际控制人2019年注销个人银行卡的销户证明；
9、查询了与非法集资相关的法律法规（2015-2018年期间有效）。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：
1、报告期内上述员工投资款项主要用于公司日常经营发展，不存在被用于非经营性资金拆借的情形；
2、公司资金管理内部制度已建立健全及有效运行；
3、公司未对签署投资协议的员工设置考核指标，仅有服务期要求；该等投资实际系公司为奖励员工服务贡献、激励员工持续投入研发及管理工作所提供的明确期限和固定收益率的薪酬补贴，是对员工工资薪酬的合理补充，员工最终投资收益金额仅与其本金金额以及服务期限相关，员工根据实际服务期限所取得的收益具有确定性，与股权投资具有本质区别；
4、投资收益薪酬补贴在员工投资期或服务期内摊销的会计处理符合《企业会计准则》的要求；
5、发行人与员工年投资收益 100%的约定系双方真实意思表述，虽然超出36%的收益部分不属于法律保护范围，但该等投资计划实际系发行人对员工薪酬的合理补充，且发行人未以任何形式要求员工返还前述已支付的超出年利率36%部分的投资收益，因此前述关于员工薪酬补贴计划投资收益的约定不存在潜在争议和纠纷，不属于变相高息集资行为；
6、公司该薪酬补贴方案的实施与发放由公司当时的总经理决策进行，不存在违反《合同法》《公司法》以及《公司章程》的情形，决策程序真实、有效；
7、实际控制人不存在直接或间接占用投资本金，或通过公司代为承担个人融资财务费用从而构成侵占公司利益的情形。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
经核查，申报会计师认为：
1、公司资金管理内部制度已建立健全及有效运行；
2、发行人对公司未对签署投资协议的员工设置考核指标，投资收益薪酬补贴实质为获取固定收益的债权投资，与股权投资具有本质区别的说明与申报会计师审计申报财务报表及问询回复过程中审核的会计资料及获取的证据一致；
3、从财务报表整体公允反映而言，投资收益薪酬补贴在员工投资期或服务期内摊销的会计处理符合《企业会计准则》的要求；
4、发行人对报告期内上述员工投资款项主要用于公司日常经营发展，不存在被使用、或被用于非经营性资金拆借；发行人与员工年投资收益100%的约定系双方真实意思表述，不属于变相高息集资行为；投资协议未对签署员工设置考核指标，不存在扣减投资款或采取其他惩罚性措施的相关约定；该薪酬补贴方案的实施与发放已履行内部决策程序，决策程序真实、有效及实控人不存在直接或间接占用投资本金，或通过公司代为承担个人融资财务费用从而构成侵占公司利益的情形的说明与申报会计师审计申报财务报表及问询回复过程中审核的会计资料及获取的证据一致。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
问题9：关于第三方资金拆借代偿
对于第三方资金拆借，根据首轮问询回复，第三方主要为实际控制人杜锦豪在建筑工程行业的同业友商和伙伴，从事建筑工程、房地产开发等业务，因资金周转等需要，向公司借款主要用于日常业务经营。考虑到提高闲置资金的经济效益，公司向第三方出借资金以获取利息收入。
2018年12月31日，第三方借款人民币5,600.00万元及应收利息已逾期。2017年12月31日，第三方借款人民币24,643.61万元及应收利息已逾期，公司认为由于公司股东上海扬子江及JEFFREY YANG GUO对该等借款提供了全额担保，因此不对其计提坏账准备。2018年和2019年，上海扬子江和JEFFREY YANGGUO对前述未能及时偿还的第三方借款履行了连带责任担保，代第三方向发行人偿还了债务。
请发行人：（1）回复材料显示，上海扬子江和JEFFREY YANG GUO使用其在2018年和2019年取得的利润分配对第三方借款进行清偿，列表梳理说明上海扬子江和JEFFREY YANG GUO代为偿还一一对应的第三方具体信息，包括但不限于对象名称、拆借金额及应收取的利息、上海扬子江和JEFFREY YANG GUO具体偿还方式、是否通过银行转账、是否有资金流转凭证等；（2）说明上海扬子江和JEFFREY YANG GUO与代偿的第三方如何约定债权债务关系，是否签署补充合同或协议；（3）结合《企业会计准则》及上市公司案例，公司未对逾期拆借资金计提坏账的账务处理是否合规、准确。
请保荐机构及申报会计师核查上述事项，着重说明核查方式、核查依据及核查比例，并对上海扬子江和JEFFREY YANG GUO通过分红偿还及代偿债务是否真实、准确，债务清理是否完整发表明确核查意见。
回复：
一、上海扬子江和JEFFREY YANG GUO代为偿还第三方借款的具体信息
上海扬子江和JEFFREY YANG GUO于2018年和2019年代第三方偿还借款的具体情况如下：
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
单位：万元
上海扬子江使 JEFFREY 上海扬子江使 JEFFREY 上海扬子江使 是否通 是否有
序 对象 拆借金额及 用2018年分配 YANGGUO 用2019年分配 YANGGUO 用代垫费用于 过银行 资金流
号 应收利息 股利清偿 使用2018年分 股利清偿 使用2019年分 2019年抵消清 转账 转凭证
配股利清偿 配股利清偿 偿
1 启东浦发建 3,276.66 3,000.00 - - - 276.66 否 否
材有限公司
2 朱超杰 2,890.73 - - 2,600.00 - 290.73 否 否
3 宋海霞 689.49 500.00 - - - 189.49 否 否
4 宋志云 2,223.64 - - 1,347.73 652.27 223.64 否 否
上海臻运企
5 业发展有限 1,969.79 1,800.00 - - - 169.79 否 否
公司
启东铭江建
6 设工程有限 1,638.33 1,500.00 - - - 138.33 否 否
公司
江苏省建工
7 集团装饰工 1,638.33 1,500.00 - - - 138.33 否 否
程有限公司
8 黄俊瑞 1,657.93 500.00 - - 1,000.00 157.93 否 否
9 黄雷 1,638.33 1,500.00 - - - 138.33 否 否
10 黄明 1,633.48 401.96 1,093.60 - - 137.92 否 否
上海卿搏实
11 业发展有限 1,310.66 1,200.00 - - - 110.66 否 否
公司
12 顾苏健 592.22 500.00 - - - 92.22 否 否
13 茅建芳 1,092.22 1,000.00 - - - 92.22 否 否
14 上海灏旺实 546.11 - 500.00 - - 46.11 否 否
业有限公司
15 谢丽芳 403.47 - - - - 28.47 否 否
16 茅卫忠 218.44 - - - - 18.44 否 否
17 章齐丽 172.15 - - - - 12.15 否 否
18 殷莲 328.86 - - - - 28.86 否 否
19 刘健 46.11 - - - 30.97 15.14 否 否
合计 23,966.96 14,436.96 1,593.60 3,947.73 1,683.24 2,305.43 - -
上海扬子江和JEFFREY YANG GUO于2018年和2019年使用上海艾力斯对其的利润分配和应收公司的代垫费用对公司应收第三方借款及利息进行了清偿。为简化付款流程，在清偿过程中，公司没有实际使用现金支付应付股东的股利和代垫费用，公司依据董事会决议、《担保函》、《同意函》等，以股东所享有对发行人的利润分配和应收款项与发行人所享有对第三方的资金拆借所形成的债权等额抵消，对相应“应付股利”、“其他应付款”和“其他应收款”进行会计处理，上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告公司应收相关拆借对象的余额已得到全部清偿。因此，上海扬子江和 JEFFREYYANG GUO代偿相关债务没有通过银行转账，没有资金流转凭证。
二、上海扬子江和JEFFREY YANG GUO与代偿的第三方如何约定债权债务关系，是否签署补充合同或协议
《合同法》中对于债权转让的主要规定如下：
序号 合同法的条款 具体内容
债权人可以将合同的权利全部或者部分转让给
1 第七十九条 债权的转让 第三人，但有下列情形之一的除外：（一）根
据合同性质不得转让；（二）按照当事人约定
不得转让； （三）依照法律规定不得转让。
债权人转让权利的，应当通知债务人。未经通
2 第八十条 债权转让的通知义务 知，该转让对债务人不发生效力。债权人转让
权利的通知不得撤销，但经受让人同意的除外。
根据《合同法》的相关规定，发行人对第三方的借款和应收利息属于可转让债权，不存在根据合同性质、与当事人约定或者按照法律规定不得转让的情形。鉴于上海扬子江和JEFFREY YANG GUO已经代第三方向发行人偿还了债务，发行人与上海扬子江和JEFFREY YANG GUO签订了《债权转让协议》，发行人将该等已代偿的债权转让给上海扬子江和JEFFREY YANG GUO。
此外，根据《合同法》关于债权转让的要求，发行人已经以书面方式向相关第三方发送了债权转移的通知，告知发行人对第三方拥有的债权和相应利息转让予上海扬子江和JEFFREY YANG GUO，履行了债权转让的通知义务。发行人应收第三方借款和应收利息的债权已转让至上海扬子江和JEFFREY YANG GUO。
综上，公司与上海扬子江和JEFFREY YANG GUO签订了《债权转让协议》，将上海扬子江和JEFFREY YANG GUO代偿的第三方借款和相应利息转让给了上海扬子江和JEFFREY YANG GUO，并履行了债权转让的通知义务，上海扬子江和JEFFREY YANG GUO取得了其已经代偿的第三方借款和应收利息的债权。上海扬子江和JEFFREY YANG GUO不需要通过与第三方签署补充合同或协议取得其已经代偿的第三方借款和应收利息的债权。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
三、公司未对逾期拆借资金计提坏账的账务处理合规、准确
（一）《企业会计准则》对应收款项坏账准备计提方式的规定
《企业会计准则第22号——金融工具确认和计量》应用指南对应收款项坏账准备的计提方式规定如下：
“对于持有至到期投资、贷款和应收款项，有客观证据表明其发生了减值的，应当根据其账面价值与预计未来现金流量现值之间的差额计算确认减值损失。
对于单项金额重大的应收款项，应当单独进行减值测试。有客观证据表明其发生了减值的，应当根据其未来现金流量现值低于账面价值的差额，确认减值损失，计提坏账准备。
对于单项金额非重大的应收款项可以单独进行减值测试，确定减值损失，计提坏账准备；也可以与经单独测试后未减值的应收款项一起按类似信用风险特征划分为若干组合，再按这些应收款项组合在资产负债表日余额的一定比例计算确定减值损失，计提坏账准备。根据应收款项组合余额的一定比例计算确定的坏账准备，应当反映各项目实际发生的减值损失，即各项组合的账面价值超过其未来现金流量现值的金额。
企业应当根据以前年度与之相同或相类似的、具有类似信用风险特征的应收款项组合的实际损失率为基础，结合现时情况确定本期各项组合计提坏账准备的比例，据此计算本期应计提的坏账准备。”
《企业会计准则讲解（2010）》金融工具确认和计量指出“企业对金融资产采用组合方式进行减值测试时，应当重点关注以下方面：应当将具有类似信用风险特征的金融资产组合在一起，例如可按资产类型、行业分布、区域分布、担保物类型、逾期状态等进行组合。”
（二）依据《企业会计准则》，公司将满足特定要求的应收款项作为极低风险组合，不计提坏账
公司将按组合计提坏账准备的应收款项划分为极低风险组合（合并报表范围内关联方往来款、应收押金、应收员工借款、股东担保的款项等信用风险不重大的应收款项）和其他组合，极低风险组合根据历史实际损失率确定计提比例为零，上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告其他组合按照账龄分析法计提坏账。
对关联方和第三方的资金拆借，公司进行了单项分析。
对于关联方资金拆借，考虑到杜锦豪和JEFFREY YANG GUO为公司的主要股东，报告期内相关个人财务情况正常，其个人的债务清偿能力足以覆盖公司应收其款项的余额，公司应收该等关联方款项不能够收回的可能性较小。
对于第三方资金拆借，考虑到所存在的信用风险及无法收回的风险，为保障发行人利益不受到损害，上海扬子江和JEFFREY YANG GUO于2017年末签订了《担保函》，对公司2017年末第三方借款余额及相应利息提供连带责任担保。2018年和2019年，上海扬子江和JEFFREY YANG GUO对未能及时偿还的第三方借款履行了连带责任担保，代第三方向发行人偿还了债务。鉴于上海扬子江和JEFFREY YANG GUO的履约能力和实际履约情况，公司应收第三方借款的可回收性较好。
报告期内，结合关联方和第三方的还款能力以及《担保函》的履约担保情况，公司预计关联方和第三方借款形成坏账风险较低，无客观证据表明其发生减值，因此公司将关联方往来款及股东担保的款项等信用风险不重大的应收款项作为极低风险组合，没有对应收关联方和第三方的借款计提坏账准备，符合《企业会计准则》的相关规定。
（三）公司对极低风险组合不计提坏账准备的会计处理与上市公司相关案例一致
公司第三方资金拆借由股东上海扬子江及JEFFREY YANG GUO签署《担保函》担保，报告期内，担保人财务状况良好，并已履行完毕担保义务，截至2019年12月31日，所有第三方资金拆借均已清偿完毕。综合公司的第三方资金拆借已获得股东全额担保的事实，公司判断第三方资金拆借具有低风险的信用特征，有确凿证据表明其不存在减值风险，因此将其纳入低风险组合，不计提坏账准备。
A股已上市公司案例中，存在对有担保或已收回款项不计提坏账的情形，相关上市公司的坏账政策如下：
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告股票代码 上市板块 公司简称 应收款项的类型 坏账准备计提方法
000666 深交所主板 经纬纺机 存在质押担保、反担保措施、受联营企业 不计提坏账准备
A股 股东连带责任担保的应收款项
按照债务人信誉、款项性质、交易保障措施
002013 深交所中小 中航机电 等划分的低风险组合（一般指政府采购款 不计提坏账准备
板A股 项、合同保证金、设置担保条款的应收款项
等）
将收出口退税款、信用期内个人购房欠款、
000632 深交所主板 三木集团 政府欠款、工程保证金、押金、抵押物足值 不计提坏账准备
A股 的欠款、期后已经收回的欠款、公司职员暂
借款、备用金等作为低风险组合
上交所主板 按照债务人信誉、款项性质、交易保障措施
600973 A股 宝胜股份 等划分的低风险组合（一般指员工备用金、 不计提坏账准备
保证金、设置担保条款的应收款项等）
按照债务人信誉、款项性质、交易保障措施
000753 深交所主板 漳州发展 等划分的低风险组合（一般指政府采购款 不计提坏账准备
A股 项、员工备用金、合同保证金、代收代付款
项、设置担保条款的应收款项等）
按照债务人信誉、款项性质、交易保障措施
深交所中小 等划分的低风险组合（一般指成飞集成合并 除非有确凿证据表
002190 板A股 成飞集成 范围内公司之间发生的应收款项、员工备用 明存在减值外，不计
金、支付的保证金、押金、设置担保条款的 提坏账准备
应收款项等）
002171 深交所中小 楚江新材 受到担保的应收款项 不计提坏账准备
板A股
辽宁成大
拟上市公 （600739）子
司 公司/上交所 成大生物 有信用证做担保的应收款项 不计提坏账准备
科创板审核
中
综上所述，公司对报告期内受到担保的资金拆借没有计提坏账的会计处理与上市公司保持一致，相关会计处理合规、准确。
四、保荐机构及申报会计师核查意见
（一）核查程序
保荐机构及申报会计师履行了如下核查程序：
1、取得发行人向第三方拆借资金的明细账，查验发行人与第三方签署的借款协议，资金拆借的凭证，以及股东签署的担保函；
2、访谈发行人实际控制人和财务负责人，了解关联方及第三方借款的商业目的、借款主要条款、股东担保责任等，了解借款利率的确定依据；
3、查阅发行人与股东签署的《同意函》，并复核相关债权债务抵消的账务处上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告理；
4、通过访谈、取得确认函等方式核查拆借资金的第三方，了解其背景情况、借款原因和用途、借款金额、借款利息、偿还情况、是否与发行人或实际控制人存在关联关系等情况，合计核查借款对象19个，覆盖借款对象数量和金额的核查比例均为100%；
5、通过网络搜索结合第三方信息查询网站（天眼查等），验证借款方的背景情况，是否从事相关业务，是否具备进行资金拆借的合理性；
6、查验发行人与上海扬子江和JEFFREY YANG GUO签订的《债权转让协议》，发行人向第三方发送的债权转让通知书和第三方的回执，确认是否履行债权转让告知义务；
7、查询《企业会计准则》《企业会计准则讲解（2010）》对应收款项坏账准备计提方式的规定，上市公司对于其他应收款计提坏账的案例。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：
1、公司与上海扬子江和JEFFREY YANG GUO签订了《债权转让协议》，将上海扬子江和JEFFREY YANG GUO代偿的第三方借款和相应利息的债权转让给了上海扬子江和JEFFREY YANG GUO，并履行了债权转让的通知义务，上海扬子江和JEFFREY YANG GUO取得了其已经代偿的第三方借款和应收利息的债权。上海扬子江和JEFFREY YANG GUO不需要通过与第三方签署补充合同或协议取得其已经代偿的第三方借款和应收利息的债权；
2、公司未对逾期拆借资金计提坏账的账务处理符合《企业会计准则》的规定，相关处理合规、准确。
经核查，申报会计师认为：
1、发行人对公司与上海扬子江和JEFFREY YANG GUO签订了《债权转让协议》，将上海扬子江和JEFFREY YANG GUO代偿的第三方借款和相应利息转让给了上海扬子江和JEFFREY YANG GUO，并履行了债权转让的通知义务的说明与申报会计师在审计申报财务报表及问询回复过程中审核的会计资料及获取上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告的证据一致；
2、报告期内就财务报表整体公允反映而言，发行人未对逾期拆借资金计提坏账的会计处理在所有重大方面符合《企业会计准则》的规定。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
问题10：关于招股说明书披露
请发行人在以下方面进一步完善重大事项提示及风险揭示：（1）在重大事项提示中删除报告期内实际控制人曾使用个人卡向员工发放薪酬补贴、报告期内发行人存在向第三方和关联方的资金拆借、报告期内公司董事、高级管理人员存在变动增加的情况，并在风险因素章节披露相关风险；（2）请删除带量采购政策风险；（3）请删除风险因素章节中风险应对措施等相关表述。
回复：
一、在重大事项提示中删除报告期内实际控制人曾使用个人卡向员工发放薪酬补贴、报告期内发行人存在向第三方和关联方的资金拆借、报告期内公司董事、高级管理人员存在变动增加的情况，并在风险因素章节披露相关风险
发行人已在招股说明书“重大事项提示”中删除报告期内实际控制人曾使用个人卡向员工发放薪酬补贴、报告期内发行人存在向第三方和关联方的资金拆借、报告期内公司董事、高级管理人员存在变动增加的情况。同时在招股说明书“第
四节 风险因素”之“二、经营风险”中补充披露如下：
“
?
（十）关于公司董事、高级管理人员变动的风险
报告期内，公司董事、高级管理人员存在一定变动增加的情况，除公司独立董事、原股东委派董事或发行人内部培养高级管理人员外，变动增加的人数共计9人，公司董事、高级管理人员、核心技术人员共计30人，未构成重大不利变化。但若后续公司董事、高级管理人员持续频繁发生较大变化，则将对公司的生产经营产生不利影响。
”
在招股说明书“第四节 风险因素”之“三、内控风险”中补充披露如下：
“
??上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
（三）财务内控制度风险
2015年至2018年，为激励员工持续投入公司后续研发及管理工作，实际控制人杜锦豪曾使用个人银行卡代公司对骨干员工进行了薪酬补贴。报告期各期，实际控制人分别向员工发放薪酬补贴100.84万元、1,877.08万元和356.90万元。上述体外支付薪酬补贴的情况自2019年1月以来已全面停止，实际控制人已于2019年将该张个人银行卡予以注销。
未来若公司财务内控制度不能持续得到有效执行，仍可能因为财务内控不规范导致公司利益受损，进而损害投资者利益，甚至存在被主管税务机关处罚的风险或潜在风险。
（四）向第三方和关联方资金拆借的风险
2017年及以前年度公司曾向第三方出借资金以获取利息收入。报告期各期末，公司应收第三方借款余额（包括应计利息）分别为25,733.94万元、7,826.64万元和0万元。2018年和2019年，上海扬子江和JEFFREY YANG GUO对前述未能及时偿还的第三方借款履行了连带责任担保，代第三方向发行人偿还了债务。
2017年和2018年，公司存在应收关联方杜锦豪和JEFFREY YANG GUO借款的情形。报告期各期末，公司应收关联方借款余额（包括应计利息）分别为8,273.15万元、713.10万元和0万元。截至2019年12月31日，公司应收上述关联方款项已经全部清偿。
如果公司未来不能严格按照有关法律法规以及内控制度的要求规范运作，仍可能存在第三方或关联方占用公司资金从而损害公司或中小股东利益的风险。
”
二、请删除带量采购政策风险
发行人已从招股说明书“第四节 风险因素”之“二、经营风险”之“（四）医药行业政策相关风险”中删去带量采购政策风险。
三、请删除风险因素章节中风险应对措施等相关表述
发行人已全面梳理和核实风险因素章节中风险应对措施等相关表述，删减情况如下：
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
1、发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“一、技术风险”之“（一）新药研发相关风险”之“4、公司核心产品伏美替尼审评审批进度及结果不及预期的风险”进行删除如下：
“
由于新药审评审批存在较大的不确定性，公司无法保证提交的新药上市申请能够取得监管机构的批准。如公司在研药品的获批时间较发行人预期有较大延迟，或无法就在研药品获得新药上市批准，或该等批准包含重大限制，则将对公司的
业务经营造成重大不利影响。尽管公司最为接近新药上市及商业化的核心在研产
品甲磺酸伏美替尼片已于2019年11月向NMPA提交了新药上市申请并获受理，
但能否于预期时间内顺利获得监管机构批准上市亦存在不确定性。
2019年12月10日，发行人甲磺酸艾氟替尼片的药品注册申请获CDE承办并被纳入优先审评审批程序，该日为审评开始时间。按照《药品注册管理办法》关于优先审评审批一百三十个工作日的时限规定计算，CDE的审评时限将于2020年6月下旬届满，但是根据《药品注册管理办法》第八十七条的规定，药品注册申请受理后，需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术资料的，药品审评中心原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题后，以书面方式通知申请人在八十日内补充提交资料，补充资料时间不计入药品审评时限。药品审评中心收到申请人全部补充资料后启动审评，适用优先审评审批程序的，审评时限延长四分之一。
CDE审评共分为临床、药学、药理毒理、统计与临床药理四个专业，截至本招股说明书签署日，CDE审评系统显示艾氟替尼的临床专业和药理毒理专业显示专业审评已结束；药学、统计与临床药理学专业在审评中。根据发行人与CDE的沟通，发行人预计CDE将于2020年6月完成上述全部四个专业的审评，并收到CDE下发的补充资料要求。
此外，药品的注册申请除上述CDE技术审评环节外，还包括中国食品药品检定研究院（中检院）承担的药品注册检验和药品审核查验中心承担的药品注册生产核查环节，以上三个方面均通过并经过国家药品监督管理局行政审批后，药品才能获批上市。药品注册检验包括标准复核和样品检验，截至本招股说明书签署上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告日，中检院的制剂标准复核检验工作已结束，原料药的标准复核正在进行中。待标准复核结束，药品审核查验中心可以开展现场核查。
截至本招股说明书签署日，伏美替尼上市申请涉及审评审批各事项均按CDE药品优先审评审批法定程序并在法规时限框架范围内正常推进中，未出现审评暂停或其它导致不能获批的情形。但由于药品审评审批环节较多、周期较长、不确定性较大，如核心在研药品伏美替尼的新药上市进程受到较大程度的延迟或无法获得上市批准，则将对公司未来的业务及经营业绩造成较大不利影响。
”
2、发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“一、技术风险”之“（一）新药研发相关风险”之“5、第三方委托研发风险”进行删除如下：
“
新药研发涉及的工作量较大、技术难度较高。公司经营规模较小，为提高研发效率、优化资源配置以及满足监管要求，按照行业惯例委任并计划继续委任第三方合同研究组织（CRO）及医院管理或实施公司的临床前研究及临床试验。虽然公司在筛选第三方机构时有较高的准入要求，且在委托研发合同中对第三方机构的权利义务有明确的约定，但公司并不完全控制该等第三方机构的工作。若该等第三方机构出现合同履行未达预期或未能遵守监管规定等情形，公司获得的临床前及临床数据在进度或质量上将受到不利影响，可能导致临床前研究或临床试验延长、延迟或终止，从而影响公司药物研发项目的整体时间表。
”
3、发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“一、技术风险”之“（三）核心技术人员流失的风险”进行删除如下：
“
创新驱动型医药企业的核心竞争力在于新产品的研发创新能力。公司目前高度依赖核心技术人员的研发能力和技术水平，。尽管公司十分重视对技术人才的培养，并对技术骨干提供了较好的薪酬待遇和股权激励，但仍与其他医药企业在争取科研技术人才方面存在激烈竞争。为了吸引及稳定人才队伍，公司可能需要上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告提供更高薪酬及其他福利，有可能对公司短期内的财务状况及经营业绩产生一定不利影响。此外，核心技术人员的流失以及相关技术泄密可能对公司研发及商业化目标的实现造成不利影响，从而可能对公司的生产经营和业务战略产生不利影响。
”
4、发行人已在招股说明书之“重大事项”之“五、单一产品依赖风险”及“第四节 风险因素”之“二、经营风险”之“（一）单一产品依赖风险”进行删除如下：
“
公司核心产品为小分子靶向抗肿瘤新药甲磺酸伏美替尼片，该产品已就二线治疗适应症提交新药上市申请。由于临床试验结果良好，预计该产品获批风险较低，同时，公司正在积极推进包括艾氟替尼针对一线治疗适应症III期临床研究在内的多项适应症拓展研究。但是，除伏美替尼外，目前公司其他主要在研产品均处于临床前研究阶段，距离产品研发成功并获批上市尚需一定时间。基于伏美替尼的市场竞争情况、新药上市申请的审批进程、获批上市后进入医保目录情况，发行人的持续经营能力也将受到单一产品的限制，发行人面临单一产品依赖的市场风险。
”
5、发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“二、经营风险”之“（四）医疗行业政策相关风险”之“2、产品未能进入国家医保目录风险”进行删除如下：
“
……
公司将积极响应国家政策推进创新药物纳入国家医保目录的相关工作。由于国家医保目录会不定期根据治疗需要、药品使用频率、疗效及价格等因素进行调整，如公司开发出的新产品或新适应症在获批上市后的较长时间内未能成功被列入医保目录，或已列入医保目录的产品或适应症后续被调整出医保目录，则可能上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告导致相关产品的销售额不能快速增长或者出现下降，从而对公司的持续盈利能力产生不利影响。
”
6、发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“二、经营风险”之“（四）医疗行业政策相关风险”之“4、医保目录调整和谈判政策风险”进行删除如下：
“
……
总体而言，医保目录动态调整机制有利于发行人产品上市后尽快通过谈判方式纳入医保，尽管医保新增谈判药品的价格平均降幅较大，但对于大多数新上市的创新药产品而言，在医保支付价格相对合理的情况下，通过谈判降价进入医保，实现“以价换量”，大幅提升产品上市后对患者的可及性，并快速提升产品的市场份额和销售收入，仍是优先选择。发行人艾氟替尼产品上市后，将积极推动艾氟替尼尽早纳入国家医保目录。但是，如果医保谈判中医保意愿支付价格大幅低于发行人预期，则可能导致伏美替尼医保谈判失败未能纳入医保，或即使谈判成功但医保支付价格大幅低于发行人预期的情形。上述情形将可能对伏美替尼上市后的销售收入产生不利影响，进而对公司经营产生重大不利影响。此外，若伏美替尼未来进入医保后又被调整出医保目录，可能对伏美替尼的市场份额和销售收入产生较大波动，进而对公司经营产生重大不利影响。
”
7、发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“二、经营风险”之“（六）药品质量控制风险”进行删除如下：
“
……
此外，在自建原料药生产线竣工投产之前，公司将委托第三方CMO完成甲磺酸伏美替尼原料药的生产。尽管双方已就委托生产环节涉及的各项权利义务签订了合作协议，公司也将按照《药品生产监督管理办法》以及药品上市许可持有人相关制度的要求对其进行监督，但若CMO在前述生产环节出现管理问题，公司作上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告为该药品的上市许可持有人将直接面临药品质量控制风险。因发行人主要产品相对集中，如果这些产品未来发生质量问题，将对发行人生产经营、市场声誉和经营业绩造成重大不利影响。
”
8、发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“五、法律风险”之“（三）环境保护风险”进行删除如下：
“
根据《中华人民共和国环境保护法》和《国家环境保护“十三五”科技发展规划纲要》，医药制造业属于重点污染源行业。公司业务经营可能涉及固体废物及生物废弃物的合理处置，在生产经营中存在着“三废”排放与综合治理的合规性要求。报告期内，公司曾因委托处置危废的第三方不具有经营资质而受到处罚。虽然公司已严格按照有关要求进行了合规整改，但是未来公司的日常经营仍然存在违反环保法规的潜在风险，可能因此受到相关环境保护主管部门的处罚，进而对公司的正常生产经营活动产生潜在不利影响。此外，若未来国家或地方政府颁布新的法律法规，进一步提高环保监管要求，将进一步增加公司的环保支出，进而将在一定程度上增加公司的日常运营成本，可能对公司的经营业绩产生不利影响。
”
9、发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“七、存在累计未弥补亏损及持续亏损的风险”进行删除如下：
“
……
公司在研产品管线储备丰富，未来将积极推进在研产品的研发，预计公司的研发费用预计将持续处于较高水平，同时公司未来产品上市后的商业化进展亦存在一定的不确定性。因此，公司未来可能持续处于未盈利状态或累计未弥补亏损继续扩大，进而可能导致触发《上市规则》规定的退市条件，而根据《科创板上市公司持续监管办法（试行）》，公司触及终止上市标准的，股票直接终止上市。上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
”
10、发行人已在招股说明书之“第四节 风险因素”之“八、募投项目风险”之“（二）募集资金投资项目实施风险”进行删除如下：
“
公司募集资金投资项目将投资于新药研发项目、总部及研发基地项目、营销网络建设项目、信息化建设项目和药物研究分析检测中心项目。尽管公司管理层已对募投项目的可行性进行了充分的研究论证，但是募投项目的可行性分析是基于当前市场环境、行业政策、行业发展趋势等因素作出的，在本次募投项目实施过程中，同时面临着市场需求变化、相关政策变化、技术更新等诸多不确定性因素，可能导致项目延期或无法实施，或者导致投资项目不能产生预期收益。
……
”上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
问题11：其他问题
11.1请发行人重新回答首轮问询10.1，说明基于战略调整将高血压药转让给信立泰的背景、原因，相关协议当前履行状况。
回复：
（一）基于战略调整将高血压药转让给信立泰的背景、原因
1、基于对药物市场发展前景及市场竞争的判断，公司战略性聚焦肿瘤治疗领域
公司创立之初，在心血管病、肿瘤治疗领域均布局了创新药研发管线。
根据IQVIA数据统计，2011年开始全球抗高血压药物市场的销售规模逐渐降低，主要原因是心血管药物的专利陆续到期，仿制药企的产品以较低价格抢占大量市场份额。临床用于高血压治疗的药物主要有地平类（钙拮抗剂）、普利类药物（血管紧张素转换酶抑制剂）、沙坦类（非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂）、利尿降压药、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂，其中以地平类、沙坦类、普利类药物为主导。国内上市的沙坦类药物主要有缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦酯等，市场竞争较为激烈。
另一方面，在世界范围内，肺癌是发病率和病死率均排名第一的恶性肿瘤，非小细胞肺癌约占所有肺癌病例类型的85%。受吸烟和空气污染增加等风险因素的影响，中国非小细胞肺癌的新发病例将不断增加。然而癌症的治疗方法仍以手术、放疗、化疗为主，放疗和化疗影响癌细胞附近的正常细胞，往往伴随着不可避免的副作用。由于靶向药相较于传统抗肿瘤药具有能够实现个性化治疗、副作用小的特点，可以明显改善非小细胞肺癌患者的预后，靶向抗肿瘤药在晚期非小细胞肺癌治疗中起着越来越重要的作用。2002年，国内首个小分子靶向抗癌药，来自诺华制药的甲磺酸伊马替尼在中国成功上市，开启了小分子靶向抗癌药的黄金时代。
基于对抗高血压药物市场发展前景及市场竞争的判断，2012 年后，公司战略性专注于肿瘤小分子靶向创新药的研发，主要围绕非小细胞肺癌中常见的驱动基因靶点构建研发管线。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
2、2012年，公司以研发为主导，产业化及商业化能力较弱
公司自2004年成立至2012年对外转让阿利沙坦酯期间，不断吸收、改进和整合新药发现领域的先进技术，同时也持续引进核心人才提升研发实力，成功研发了抗高血压新药阿利沙坦酯。但当时阶段，公司尚未组建专业化的营销团队和销售系统，在药品销售方面也未积累相关经验，商业化时间可能有所延后，在市场竞争中存在落后于其它竞争对手的风险；同时，公司积极寻求与国内知名药企合作，寻求将阿利沙坦酯相关权益向外转让，以更快实现阿利沙坦酯的上市销售。
3、阿利沙坦酯的对外转让为公司研发投入提供资金基础
公司作为创新药研发企业，研发周期较长，前期投入较大。公司成立至2012年，未有产品销售收入，公司后续研发需要更多的资金支持。公司的规模相对较小，资金实力相对薄弱，融资渠道单一，对公司的发展形成了一定的制约。
公司对外转让阿利沙坦酯以快速取得流动资金，为肿瘤小分子靶向创新药的研发投入提供了资金基础。
4、经友好协商，公司与信立泰达成战略合作
2012 年 7 月，公司自主研发的首个 1.1 类抗高血压新药阿利沙坦酯获得CFDA药品注册证书和新药证书，该产品是唯一由国内自主研发、拥有自主知识产权（1.1类新药）的血管紧张素II受体拮抗剂类降压药物。基于公司发展战略的考虑，发行人分别与深圳信立泰药业股份有限公司签订《战略合作框架协议》、《战略合作框架协议之补充协议》、《新药技术转让协议》等协议，向信立泰出售了阿利沙坦酯原料药和制剂的生产技术、相关专利等，协议主要内容如下：
单位：万元
序 合同名称 签订时间 合同金额 主要内容
号
1、上海艾力斯向信立泰转移阿利
沙坦酯制剂生产技术（包括新药技
术和药品生产技术），并配合信立
泰获得制剂生产批件；
1 战略合作框架协议 2012年10月 33,899.00 2、上海艾力斯与信立泰共同成立
合资公司（双方各持股50%）信立
泰资产管理有限公司（以下简称
“合资公司”），用于接收阿利沙
坦酯相关的专利权和专利申请权；
3、专利转让完成后，合资公司授
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
序 合同名称 签订时间 合同金额 主要内容
号
权信立泰使用原料药进行制剂生
产及销售。
2 战略合作框架协议 2014年11月 47,150.00 上海艾力斯向信立泰转让所持合
之补充协议 资公司50%股权
江苏艾力斯将其持有的阿利沙坦
3 新药技术转让协议 2014年11月 1,000.00 酯原料药生产技术、生产批件等相
关权益转给信立泰
合计 - 82,049.00
（二）相关协议当前履行状况
截至本回复报告出具日，上述协议中发行人与信立泰关于阿利沙坦酯生产技术和相关专利的技术转让费均已支付完成，且阿利沙坦酯相关技术和专利已陆续转让予信立泰，双方协议约定已实际履行，协议当前履行状况正常。
2014年《战略合作框架协议之补充协议》中双方协议约定：如在2026年7月31日前，信立泰的阿利沙坦酯片净利润累计达到人民币40亿元，则信立泰应再向上海艾力斯支付人民币贰亿圆整。除以上或有事项外，双方不存在其他未履行权利或义务。
11.2请发行人重新回答首轮问询26.4，说明徐锋担任副总经理未被认定为高级管理人员是否符合《公司法》的规定，公司治理的有效性能否保证。
回复：
一、公司法和公司章程的相关规定
根据《公司法》的相关规定，董事会对股东会负责，决定聘任或者解聘公司经理及其报酬事项，并根据经理的提名决定聘任或者解聘公司副经理、财务负责人及其报酬事项；《公司法》所称的“高级管理人员，是指公司的经理、副经理、财务负责人，上市公司董事会秘书和公司章程规定的其他人员。”根据前述《公司法》相关规定，经过法定程序由董事会聘任的副经理为公司的高级管理人员之一。
发行人2019年11月股份制改制前有效的《上海艾力斯医药科技有限公司章程》（以下简称“《公司章程》”）亦规定，公司董事会决定聘任或者解聘公司经理上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告及其报酬事项，并根据经理的提名决定聘任或者解聘公司副经理、财务负责人及其报酬事项。
二、徐锋担任副总经理一职仅为内部行政职级，未经公司法和公司章程所规定的法定聘请程序
徐锋于2019年11月发行人股份制改制前担任艾力斯有限副总经理，该职位当时为艾力斯有限内部行政职级。艾力斯有限于2019年11月前未曾召开董事会作出正式决议聘任徐锋为公司副总经理，亦未在工商登记文件中将徐锋备案为公司副总经理；发行人于2019年11月召开第一届董事会第一次会议并作出决议，正式聘任徐锋为发行人副总经理。
根据《公司法》及《公司章程》的相关规定，2019年11月前徐锋虽在艾力斯有限内部具有副总经理的行政职级，但由于当时未经艾力斯有限董事会正式聘任程序，并非《公司法》及《公司章程》所规定的经由法定程序聘任产生的高级管理人员。因此，基于审慎原则，2019年11月前艾力斯有限未将徐锋认定为法定的高级管理人员，前述认定未违反《公司法》和《公司章程》相关规定。
三、公司治理的有效性的保证
艾力斯有限2019年11月前经法定程序认定的高级管理人员虽仅有总经理杜锦豪一人，但当时艾力斯有限已经建立了较为完善的内部组织机构，且各机构运行情况良好。2019年11月发行人股份制改制时，按照《公司法》以及拟上市公司的相关规则要求，依法建立健全了股东大会、董事会、监事会及高级管理层人员，并建立了更为完善的内部组织架构，截至目前运行良好，能保证发行人公司治理的有效性。
11.3结合徐锋离职前的职务，说明是否符合“三年内不得到业务范围内的企业兼职（任职）、不得从事与原任职务管辖业务相关的盈利性活动”的相关规定，并将江苏省南通市关于其任职合法合规的确认函复印件随本次问询回复一并提交。
回复：上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
一、发行人说明
（一）徐锋离职前的任职情况
徐锋于2017年5月经组织决定从中共启东市委书记岗位调任江苏省南通中央创新区任副总指挥，公职关系转移至中共南通市委办公室。2017年12月经组织批准从中共南通市委办公室辞去公职。
（二）徐锋离职后未到原业务范围内的企业兼职（任职），未从事与原任职务管辖业务相关的盈利性活动
2017 年底徐锋受聘于艾力斯有限负责上海公司的日常管理工作，目前作为发行人副总经理主要负责发行人研发环节中项目管理、分子药理开发、工艺开发以及知识产权管理等板块的管理与统筹协调等技术工作，与原担任公职时的行政领导工作业务范围不相关。
徐锋入职发行人前担任副总指挥的南通中央创新区位于南通市新城区东部，规划范围约17平方公里，系南通市直接管辖的新城区。而发行人注册于上海市，发行人控股子公司江苏艾力斯位于南通市下辖的县级市启东市，上海市、启东市与南通中央创新区地理区位不同，相互之间也不存在行政隶属关系。
发行人实际控制人杜锦豪的籍贯为江苏省启东市，发行人前身艾力斯有限早在2009年即在启东市经济开发区设立了控股子公司江苏艾力斯，设立时拟作为艾力斯有限原创药阿利沙坦酯生产基地。江苏艾力斯由杜锦豪担任董事长及总经理，日常经营事务自2012年起一直由发行人生产总监张辉负责。江苏艾力斯截至目前尚未产生盈利，未来拟作为发行人核心产品伏美替尼上市后的主要生产基地。徐锋入职发行人后专职负责上海公司日常事务，未参与江苏艾力斯的生产经营管理，未在江苏艾力斯担任任何职务，也未从江苏艾力斯取得任何报酬。
（三）原任职单位对徐锋离职的批复情况
2017年11月，徐锋向中共南通市委组织部申请辞职并得到中共南通市委员会、中共南通市委组织部及中共南通市委办公室的同意。2017 年底，徐锋受聘于艾力斯有限。2018年1月，徐锋按照国家有关规定及时向中共南通市委组织部报告了就业去向。2019年2月，徐锋就离职后在艾力斯有限任职情况向中共南通市委组织部进行进一步汇报，就其离职原因、离职后去向、在新任单位具体上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告分管工作以及艾力斯有限控股子公司江苏艾力斯的经营管理情况等向中共南通市委组织部进行了详细说明，并请求中共南通市委组织部对其任职合规性予以确认，中共南通市委组织部在前述报告文件上回复情况属实，予以确认。
综上所述，徐锋在公司任职符合“三年内不得到业务范围内的企业兼职（任职）、不得从事与原任职务管辖业务相关的盈利性活动”的相关规定，未违反《中华人民共和国公务员法》《中国共产党纪律处分条例》《关于进一步规范党政领导干部在企业兼职（任职）问题的意见》（中组发[2013]18 号）等法律法规相关规定的情形，且徐锋已就其在发行人处任职的相关情况向有权主管部门进行了书面汇报，并取得了有权主管部门关于其任职合规性的书面确认。
二、保荐机构和发行人律师核查意见
（一）核查程序
保荐机构和发行人律师履行了如下核查程序：
1、查阅了发行人聘任徐锋为公司副总经理的内部决策文件；
2、取得了徐锋关于任职经历的调查表；
3、通过公开信息查询徐锋离职前任职单位江苏省南通中央创新区的地理区位和行政区划；
4、查阅了徐锋向中共南通市委组织部提出的辞职申请文件、汇报就业去向的书面报告及有权主管部门中共南通市委组织部关于前述书面报告的确认意见；
5、对徐锋进行访谈，了解其在发行人内部的职责划分。
（二）核查意见
经核查，保荐机构和发行人律师认为：
徐锋在发行人处任职符合“三年内不得到业务范围内的企业兼职（任职）、不得从事与原任职务管辖业务相关的盈利性活动”的相关规定，未违反《中华人民共和国公务员法》《中国共产党纪律处分条例》《关于进一步规范党政领导干部在企业兼职（任职）问题的意见》（中组发[2013]18 号）等法律法规相关规定，且徐锋已就其在发行人处任职的相关情况向有权主管部门进行了书面汇报，并取得了有权主管部门关于其任职合规性的书面确认。
上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
11.4根据问询回复，发行人委托浙江瑞博进行甲磺酸艾氟替尼原料药的生产，浙江瑞博的主营业务为原料药和中间体的制造，已取得包含甲磺酸艾氟替尼原料药生产的《药品生产许可证》，持有浙江省安全生产监督管理局核发的《安全生产许可证》，有效期至2020年9月27日。
请发行人说明：浙江瑞博对即将到期的《安全生产许可证》的换发申请情况，是否存在换发申请无法获批的风险，如无法获批对发行人生产经营产生的影响。
回复：
一、有关《安全生产许可证》有效期和换发的相关法律规定
根据《安全生产许可证条例》（国务院令第397号）第九条的规定：
“安全生产许可证的有效期为3年。安全生产许可证有效期满需要延期的，企业应当于期满前3个月向原安全生产许可证颁发管理机关办理延期手续。
企业在安全生产许可证有效期内，严格遵守有关安全生产的法律法规，未发生死亡事故的，安全生产许可证有效期届满时，经原安全生产许可证颁发管理机关同意，不再审查，安全生产许可证有效期延期3年。”
二、浙江瑞博已在法规规定期间内向应急主管部门提起《安全生产许可证》的续期申请，不存在换发申请无法获批的风险
公司拟作为伏美替尼原料药的上市许可持有人，委托浙江瑞博进行原料药的生产，已与其签订了《药品上市许可持有人委托生产合同》和《质量协议》。浙江瑞博具备安全生产的相关资质，目前持有的《安全生产许可证》（证书编号（ZJ）WH安许证字[2017]-J-1812）有效期为2017年9月28日至2020年9月27日。截至本回复报告出具日，浙江瑞博的安全生产许可证仍在有效期内。
根据浙江瑞博于2020年6月26日出具的《关于安全生产许可证续期申请进展情况声明》，“浙江瑞博自2017年9月28日起至本声明出具日严格遵守有关安全生产的法律法规，未发生过死亡事故。目前浙江瑞博已向应急主管部门提起安全生产许可证续期申请并获得受理，浙江瑞博在现有《安全生产许可证》的有效上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告期内可以完成证书续期工作，不存在《安全生产许可证》无法续期的风险。”
根据浙江瑞博于2020年9月9日出具的《安全生产许可证换证进度说明》，“浙江瑞博制药有限公司安全生产许可证换证已于2020年8月27日完成现场审查，专家给出的结论是：浙江瑞博制药有限公司的安全生产条件能够符合安全生产的要求，具备安全生产许可证到期换证的条件。浙江瑞博制药有限公司确保2020年9月27日之前拿到安全生产许可证。”
综上，截至本回复报告出具日，浙江瑞博的《安全生产许可证》仍在有效期内，浙江瑞博已按《安全生产许可证条例》（中华人民共和国国务院令第397号）的相关规定及时提交资质延期申请，且其在安全生产许可证有效期内严格遵守有关安全生产的法律法规，未发生死亡事故，安全生产许可证续期换证风险较低。针对公司委托浙江瑞博进行伏美替尼原料药生产的相关风险，发行人已在招股说明书“重大事项提示”之“五、核心在研产品伏美替尼上市审批及商业化相关的风险”之“（六）目前伏美替尼原料药仅委托单一生产方的风险”和“第四节 风险因素”之“二、经营风险”之“（九）目前伏美替尼原料药仅委托单一生产方的风险”中披露如下：
“……若伏美替尼获批上市后，浙江瑞博因不可抗力因素无法按照公司预定备产计划供货或中止与公司合作，或其与受托生产相关的资质文件到期无法及时续展，将对公司的生产和市场供货能力造成不利影响。”
11.5发行人临床对照用药的类型为临床用阳性对照药，公司在临床对照用药到货后计入当期损益。请公司补充披露采购对照药的后续药品保存、领用、管理、盘点等内部控制措施。
回复：
发行人已在招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务的基本情况”之“（三）主要经营模式”之“2、采购模式”中补充披露如下：
“
2、采购模式上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
……
在进行采购时，由申购部门申请人填写《采购申请单》，经部门经理、分管领导等负责人签字后递交采购部门，采购部门审核后实施采购，公司原则上采取招标、询比价等方式对多家供应商进行比较，在综合考虑服务/产品质量、报价、服务方案等因素后，公司选择合适的供应商进行采购。采购部门配合申购部门严格按照相关质量规范进行产品入库及服务放行前的验收工作。
公司十分重视临床对照药采购后的管理，公司采购的临床对照药首先发往第三方北京以岭生物工程技术有限公司进行简单包装，按照临床研究方案，更改药品每盒包装的数量。随后发往江苏艾力斯启东仓库进行设盲包装，最后发往第三方物流和仓储供应商的相关仓库进行统一管理，第三方物流和仓储供应商根据上海艾力斯的指令将药物发往各医院进行临床试验。由于临床试验用药品必须进行冷链运输，考虑到从江苏艾力斯启东仓库发往各医院进行临床试验所需的成本较高，时效性较差，公司委托第三方物流和仓储供应商对临床试验用药品进行管理。公司关于临床试验用药品的内部控制措施如下：
（1）药品保存
仓管员按照药品储存条件要求将入库的药品存放于相应的区域，并做好分类存放工作。药品储存作业区内应当保持卫生、整洁，不得存放与储存管理无关的物品。未经批准的人员不得进入储存作业区，储存作业区内的人员不得有影响药品质量和安全的行为。此外，仓管员还应当根据库房条件、外部环境、药品质量特性等对药品进行养护，发现有问题的药品应当及时进行反馈，并征求处理意见。公司通过IWRS系统（中央动态随机系统）对库存药物清单信息进行比对，确保两者一致。
（2）药品盘点
盘点区分为周盘和月盘。针对每周有过出入记录的药品，进行盘点。每月月底，不分库区和种类，将库内品种全部盘点，确保实物数量、系统数量、台账数量三者一致。盘点完成后，还应当对盘点结果进行抽盘。若出现不匹配的情况，应当尽快进行调查，并视调查结果，决定处理方式和处理程序。
（3）药品管理上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
通过计算机系统对库存药品的有效期进行自动跟踪和控制，采取近效期自动预警及超过有效期自动锁定等措施，防止过期药品出库。仓管员在系统中检查所有药品的有效期情况，并负责维护管理工作，确保药品有效期标示准确。发现过期药品的，应当尽快向相关负责人沟通，并征求处理意见。公司每月排查储存药物的有效期，一旦发现近效期3、6个月的药物会立即通知进行预警。
（4）药品领用
公司根据各研究医院的药物使用情况通过IWRS系统生成药物订单，并通知第三方仓库根据订单内容向指定医院发送药品。相关人员领取出库相关文件时，应当检查文件信息是否一致，同时应当对药品进行复核，确保信息无误。出现差异时，应当立刻上报，不得擅自处理。当药品送达医院后，公司通过核对项目编号、药品名、规格、单位、数量等订单信息，核对收到的药物是否与订单一致。如果发现差异，应当尽快排查原因。
”上海艾力斯医药科技股份有限公司 问询函回复报告
保荐机构总体意见：
对本回复材料中发行人回复（包括补充披露和说明的事项），本保荐机构均已进行核查，确认并保证其真实、完整、准确。
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发行人董事长声明
本人承诺本回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。
董事长：
杜锦豪
上海艾力斯医药科技股份有限公司（盖章）
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保荐代表人（签名）：
杨 沁 褚晓佳
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保荐机构（主承销商）董事长声明
本人已认真阅读上海艾力斯医药科技股份有限公司本次审核问询函的回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，审核问询函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
董事长：
张佑君
中信证券股份有限公司
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