前沿生物药业（南京）股份有限公司
FRONTIER BIOTECHNOLOGIES INC.（南京市江宁区科学园乾德路5号7号楼（紫金方山））关于前沿生物药业（南京）股份有限公司
首次公开发行股票并在科创板上市的
发行注册环节反馈意见落实函的回复报告
保荐机构（主承销商）
北京市西城区金融大街7号英蓝国际金融中心12层、15层
中国证券监督管理委员会、上海证券交易所：
上海证券交易所于2020年8月21日转发的中国证监会《发行注册环节反馈意见落实函》（以下简称“落实函”）已收悉，瑞银证券有限责任公司（以下简称“保荐机构”）作为前沿生物药业（南京）股份有限公司（以下简称“前沿生物”、“公司”或“发行人”）首次公开发行股票并在科创板上市的保荐机构（主承销商），会同前沿生物、毕马威华振会计师事务所（特殊普通合伙）（以下简称“申报会计师”）等相关各方对落实函相关问题逐项进行了落实，现对落实函回复如下（以下简称“本回复”），请审核。
除另有说明外，本回复所用简称与招股说明书所用简称一致。
落实函所列问题 黑体（不加粗）
对问题的回答、对招股说明书原文的引用 宋体（不加粗）
对招股说明书的修改、补充 楷体（加粗）
目 录
问题1.......................................................................................................................................................3
问题2.....................................................................................................................................................17
问题1
请补充披露恩夫韦肽以及其他国际抗HIV病毒药与发行人主要产品的差异，包括费用、疗效、治疗时间频次、便利性、安全性、患者体验、是否进入医保等；结合上述差异性以及目前各自的市场销售情况、合计市场空间等，综合总结并披露公司与竞品竞争产生的相应风险并做重大事项提示。请保荐机构说明核查过程、核查依据。请对招股书中预计2024年-2027年的收入等相关表述删减调整。
回复：
一、请补充披露恩夫韦肽以及其他国际抗HIV病毒药与发行人主要产品的差异，包括费用、疗效、治疗时间频次、便利性、安全性、患者体验、是否进入医保等
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“二、发行人所处行业基本情况”之“（三）抗 HIV 病毒药物的行业基本情况、竞争格局及发行人产品的市场空间”之“5、公司抗HIV病毒药物产品在行业中的竞争地位”中补充披露了恩夫韦肽以及其他国际抗HIV病毒药与发行人主要产品的差异，包括费用、疗效、治疗时间频次、便利性、安全性、患者体验、是否进入医保等信息，具体如下。
“（1）全球市场主流的抗HIV病毒新药的对比分析药物商品名 艾可宁 普泽力 捷扶康 绥美凯 特鲁瓦达 Odefsey 达可挥 特威凯
中国国家药监 2018年5月批准 2018年10月批 2018年7月批准 2017年8月批准 2012年9月批准上 未在中国上市 2018年12月批准2016年1月批准
局获批时间 上市 准上市 上市 上市 市 上市 上市
首次获批上市 2018年 2015年 2014年 2014年 2004年 2016年 2016年 2013年
时间
公司名称 前沿生物 强生公司 吉利德 葛兰素史克 吉利德 吉利德 吉利德 葛兰素史克
“强生公司”在 “吉利德”在华 “葛兰素史克 “吉利德”在华制 “吉利德”在华制“葛兰素史克公
在华公司名称 前沿生物 华制药子公司 制药子公司“吉 公司”下属合资 药子公司“吉利德 - 药子公司“吉利德司”下属合资公司
“西安杨森制 利德科学公司” 公司“ViiV” 科学公司” 科学公司” “ViiV”
药有限公司”
是否纳入医保 否 否 是 否 是 - 否 否
-用于抗逆转录 -治疗成人和儿童 -用于治疗感染 -用于治疗感染
已接受过抗 病毒药物初治 （体重超过17公 HIV-1的成年和青HIV-1的成年和青
HIV病毒药物 成年患者 -用于治疗感染 -用于治疗感染 斤）感染HIV-1的少年（12岁以上）少年（12岁以上）-用于治疗HIV-1
应用情况 治疗但仍然有 -用于未出现达 HIV-1的成年和 HIV-1的成年和 患者 -与性行为结合使 感染的成人和
HIV-1病毒复制 芦那韦耐药相 青少年（12岁以 青少年（12岁以 -与性行为结合使 用，作为HIV感染6-12岁的儿童患
的HIV-1感染者 关突变的既往 上） 上） 用，作为HIV感染 的暴露前预防用 者
接受抗逆转录 的暴露前预防，可 于替换患者目前
病毒药物治疗 降低成年人和青 的治疗方案（前
8-1-29
药物商品名 艾可宁 普泽力 捷扶康 绥美凯 特鲁瓦达 Odefsey 达可挥 特威凯
的成年患者 少年（12岁以上） 提：目前正在接受
在性行为中获得 其他稳定的抗逆
HIV-1的风险 转录病毒治疗患
者；患者的病毒抑
制期已稳定超过6
个月；患者无任何
有关本药有效成
分的耐药和治疗
失败历史）
-每周注射一次 -每日服用 -每日服用 -每日服用 -每日服用
给药方式及给 -需与其他抗逆 -需与其他抗逆 -每日服用 -每日服用 -需与其他抗逆转 -每日服用 -需与其他抗逆转 -需与其他抗逆转
药间隔 转录病毒药物 转录病毒药物 录病毒药物联合 录病毒药物联合 录病毒药物联合
联合使用 联合使用 使用 使用 使用
临床试验报告 临床试验报告 临床试验报告 临床试验报告 临床试验报告显 临床试验报告显 临床试验报告显 临床试验报告显
显示：在一线治 显示: 显示： 显示：在未接受 示：在未接受过抗示： 示： 示：
疗失败的HIV-1 -在未接受过抗 -在未接受过抗 过抗逆转录病 逆转录病毒治疗 -在未接受过抗逆-在未接受过抗逆-未接受过抗逆转
疗效 感染者中，艾博 逆转录病毒治 逆转录病毒治 毒治疗的受试 的受试者中，特鲁转录病毒治疗的 转录病毒治疗的 录病毒治疗的受
瓦达联合1种抗逆受试者中，接受 受试者中，接受达试者中，特威凯联
韦泰联合LPV/r 疗的受试者中， 疗的受试者中， 者中，接受绥美 转录病毒的药物 Odefsey治疗的第可挥和其他抗逆 合2种抗逆转录病
的二药组合，治 普泽力联合1种 接受捷扶康治 凯治疗的第48 治疗组,治疗第4848周，HIV-1 RNA转录病毒治疗的 毒的药物治疗组，
疗第48周，主 抗逆转录病毒 疗的第48周， 周，HIV-1 RNA 周，HIV-1 RNA＜ ＜50 copies/ml 第48周，HIV-1 治疗第48周，
8-1-5
药物商品名 艾可宁 普泽力 捷扶康 绥美凯 特鲁瓦达 Odefsey 达可挥 特威凯
要疗效指标HIV 的药物治疗组, HIV-1 RNA＜50 ＜50 copies/ml 50 copies/ml受 受试者百分率为 RNA＜50 HIV-1 RNA＜50
RNA＜50 治疗第24周， copies/ml受试 受试者百分率 试者百分率为84%92% copies/ml受试者copies/ml受试者
copies/ml受试 HIV-1 RNA＜50 者百分率为92% 为88% -在接受过抗逆转 百分率为92% 百分率为88%
者百分率为 copies/ml受试 -在接受过抗逆 录病毒治疗且病 -在接受过抗逆转-在接受过抗逆转
毒得到有效抑制 录病毒治疗且病 录病毒治疗的（但
80.4% 者百分率为 转录病毒治疗 的受试者中，接受毒得到有效抑制 未接受过整合酶
83.7% 且病毒得到有 Odefesy和其他抗的受试者中，接受抑制剂治疗）受试
-在既往接受治 效抑制的受试 逆转录病毒治疗 达可挥和其他抗 者中，特威凯联合
疗的受试者中， 者中，接受捷扶 的第48周，HIV-1逆转录病毒治疗 2种抗逆转录病毒
普泽力联合1种 康治疗的第48 RNA＜50 的第48周，HIV-1的药物治疗组，治
抗逆转录病毒 周，HIV-1 RNA copies/ml受试者RNA＜50 疗第48周，HIV-1
的药物治疗组, ＜50 copies/ml 百分率为96% copies/ml受试者RNA＜50
百分率为96% copies/ml受试者
治疗第24周， 受试者百分率 百分率为71%
HIV-1 RNA＜50 为97% -在对整合酶抑制
copies/ml受试 剂耐药的受试者
者百分率为 中，接受特威凯治
61.1% 疗的第48周，
HIV-1 RNA＜50
copies/ml受试者
百分率为63%
患者体验：使 -每周给药，用药 -具有较高耐药 -同时包含四种 -同时包含三种 -可用作HIV暴露-同时包含三种药 -同时包含两种药 -可用于6-12岁的
用优点 频次低，长效 基因屏障，有助 药物成分的治 药物成分的治 前预防 物成分的治疗方 物成分的治疗方 儿童HIV感染者
8-1-6
药物商品名 艾可宁 普泽力 捷扶康 绥美凯 特鲁瓦达 Odefsey 达可挥 特威凯
-对主要流行 于降低耐药发 疗方案 疗方案 案 案 -可用于对其他整
HIV-1病毒均有 生风险 -艾滋病患者不 -艾滋病患者不 -艾滋病患者不需 -可用作HIV暴露 合酶抑制剂耐药
效 -服药剂量为每 需要采取任何 需要接受任何 要接受其他抗 前预防 患者
-与其他药物相 日一片，有助于 其他抗HIV治 其他抗HIV治 HIV治疗
互作用小 减轻患者服药 疗 疗
-副作用小 负担
-需每日服用 -需每日服用 -需每日服用 -需每日服用
患者体验：使 -需要在医院或 -与其他药物相 -与其他药物相 -绥美凯和其他 -需每日服用 -需每日服用 -对于有耐药情况 -需每日服用
用缺点 诊所注射 互作用有潜在 互作用有潜在 含有阿巴卡韦 -与其他药物相互 -与其他药物相互 的患者有使用限 -与其他药物相互
影响 影响 的药物可能会 作用有潜在影响 作用有潜在影响 制 作用有潜在影响
导致副作用
主要不良反应包
括：常见的有失
眠、头痛、头晕、
主要不良反应 主要不良反应 主要不良反应 主要不良反应 主腹要泻、不恶良心反、应疲为劳、主要不良反应包 异精常神做和梦神、经抑系郁统等
安全性 为轻度腹泻、头 包括腹泻、恶心 包括腹泻、恶 包括恶心、呕 头痛、头晕、抑 主要不良反应为 括腹泻、恶心、头症状，和恶心、腹
痛或头晕 和皮疹 心、头痛 吐、腹泻、发热、郁、失眠、异常梦抑郁、失眠、头痛痛 泻、呕吐、皮疹、
嗜睡、皮疹 魇和皮疹 瘙痒、疲乏等，少
见的有超敏反应，
包括皮疹、全身症
状及器官功能损
8-1-7
药物商品名 艾可宁 普泽力 捷扶康 绥美凯 特鲁瓦达 Odefsey 达可挥 特威凯
伤（包括肝损伤），
降低肾小管分泌
肌酐
2018年全球市 销售尚处于起 - 20.8% 16.2% 11.8% 8.0% 7.9% 7.4%
场占有率 步阶段
月治疗费用 7,936元/月 1,500元/月 1,298元/月 2,880元/月 1,980元/月 2,820美元/月 2,980元/月 1,980元/月
注：1、由于Odefsey未在中国上市，该治疗费用基于该药物在美国市场的定价而得，其余均为中国市场月治疗费用
2、捷扶康于2019年11月进入“新版国家医保目录”，价格调整为1,298元/月（其中患者需自付约20%-30%的费用，其余由医保支付），绥美凯
目前在现有2,880元/月定价基础上开展一定期限内买一赠一活动，实际降低了年治疗费用
数据来源：公开信息
8-1-8
……
上述药物中，捷扶康、绥美凯及Odefsey为完整治疗方案，包含3-4种药物成分，患者每日仅需服用一次，且无需搭配其他抗逆转录病毒药物联用,较大程度改善了患者的日常用药便利性及依从性。艾可宁通过静脉注射方式每周给药一次，并需每日搭配另一种抗逆转录病毒药物联合使用，该用药方式需要患者每周赴医院接受药物注射，可能对患者的日常用药造成一定不便利性。
……”
（2）全球范围已上市抗HIV病毒注射药物的对比分析
全球范围内已批准上市的主要抗HIV病毒注射药物如下（不包含仿制药）：
药物商品名 艾可宁 T-20 Trogarzo
药物学术名 艾博韦泰 恩夫韦肽 TMB-355
开发公司 前沿生物 罗氏制药 中裕新药
2003年获批美国上市， 2018年获批美国上市
获批上市时间 2018年5月获批中国上市 目前在全球范围内均有销 2019年获批欧盟上市
售
是否进入医保 否 是 未在中国上市
已接受过抗HIV病毒药物 在接受抗病毒药物治疗但
适用患者 治疗但仍然有 HIV-1 病毒 仍有病毒复制的HIV感染 多种药物治疗失败且出现多
重耐药的HIV感染者
复制的HIV-1感染者 者
作用机制 融合抑制剂 融合抑制剂 进入抑制剂
作用靶点 HIV病毒表面糖蛋白gp41 HIV病毒表面糖蛋白gp41 CD4受体
药物性质 多肽 多肽 抗体
给药方式及给 - 静脉注射、每周一次 - 皮下注射、一天两次 - 静脉注射，每2周一次
药间隔 - 需与其他抗逆转录病毒- 需与其他抗逆转录病毒- 需与其他抗逆转录病毒药物
药物联合使用 药物联合使用 联合使用
临床试验报告显示：在对
核苷类逆转录酶抑制剂
临床试验报告显示：在一(NRTI)、非核苷类逆转录 临床试验报告显示：在多重耐
线治疗失败的HIV-1感染 酶抑制剂(NNRTI)或蛋白 药的受试者中，Trogarzo联合
者中，艾博韦泰联合LPV/r酶抑制剂（PI）中至少一1种抗逆转录病毒的药物治疗
疗效 的二药组合，治疗第48周，种耐药的受试者中，恩夫 组，治疗第25周，HIV-1 RNA
主要疗效指标HIVRNA＜50韦肽联合3-5种抗逆转录＜50 copies/ml受试者百分率
copies/ml 受试者百分率 病毒的药物治疗组，治疗 为43%
为80.4% 第48周，HIV-1 RNA＜50
copies/ml 受试者百分率
为23%
患者体验：使用-每周给药，用药频次低， -可通过皮下注射 -每两周给药，用药频次低，
药物商品名 艾可宁 T-20 Trogarzo
优点 长效 长效
-对主要流行HIV-1病毒均 -对多重耐药的HIV感染者有
有效 效
-与其他药物相互作用小
-副作用小
-需要在医院或诊所注射
患者体验：使用-需要在医院或诊所注射 -注射频次较高 -需要在医院或诊所注射
缺点 -容易引起患者较强的注
射位点反应
无注射位点反应，主要不 超 90%的患者出现注射位 无注射位点反应；
安全性 良反应为轻度腹泻、头痛 点反应 发生率大于 5%不良反应有腹
或头晕 泻、眩晕、恶心和皮疹
治疗费用 7,936元/月 约68,220元/月1 9,800美元/月
（约合 267,620元人民币/月）
注：1、恩夫韦肽于2009年11月进入2009年版国家医保目录，中标价格约1,130-1,230元/支
2、Trogarzo（学术名：TMB-355）没有进入中国市场，该治疗费用为美国市场治
疗费用，下同
数据来源：公开信息整理
从已上市抗 HIV 病毒注射药物来看，目前上市的药物分别为艾可宁、T-20及Trogarzo。与在全球上市的T-20相比，艾可宁只需一周注射一次，T-20需要每天注射两次。T-20 除了注射频次较高，还易引起患者较强的注射位点反应。艾可宁在给药频率、患者用药依从性及便利性、安全性及治疗费用等方面均全面优于T-20。
与在美国及欧盟上市的 Trogarzo 相比，艾可宁是继台湾中裕新药研发的Trogarzo 后，全球范围内第二种不需要每日给药的抗 HIV 病毒药物。Trogarzo于2018年作为“孤儿药”获得FDA批准上市，于2019年获欧盟食药监局批准上市，仅针对多重耐药患者，于2018年实现约24,104.10万新台币（约合5,385万人民币）销售收入。因 Trogarzo 的获批适应症与艾可宁存在一定差异，因此无法直接对比两个药物。”
二、结合上述差异性以及目前各自的市场销售情况、合计市场空间等，综合总结并披露公司与竞品竞争产生的相应风险并做重大事项提示
（一）艾可宁与上述药物的差异性比较
1、艾可宁与注射类药物的差异性分析
T-20于2003年获批上市，上市时间较久。由于T-20不是长效类药物，需要每天注射两次，除了注射频次较高，还易引起患者较强的注射位点反应。艾可宁通过注射方式一周给药一次，在给药频率、患者日常用药依从性及便利性、安全性及治疗费用等方面，均全面优于T-20。
Trogarzo于2018年作为“孤儿药”获得FDA批准上市，于2019年获欧盟食药监局批准上市，每两周注射给药一次，获批适应症为多重耐药患者。与Trogarzo相比，艾可宁是继台湾中裕新药研发的Trogarzo后，全球范围内第二种不需要每日给药的抗HIV病毒药物。因Trogarzo的获批适应症与艾可宁存在一定差异，因此无法直接对比两个药物。
2、艾可宁与上述全球市场主流的抗HIV病毒新药的差异性比较
全球市场主流的抗HIV病毒新药中，除了吉利德的Odefsey外，其他均已在中国上市，包括普泽力、捷扶康、绥美凯、特鲁瓦达、达可挥及特威凯等。
艾可宁的主要目标推广人群为耐药患者、肝肾功能异常患者以及住院及重症患者（包括 HIV 合并机会性感染、外科患者等），对于该三类患者，上述药物均有不同程度的不适用。艾可宁作为一周注射给药一次的抗 HIV 病毒融合抑制剂，为患者提供新的用药选择，并解决了部分临床治疗中未被满足的用药需求，具有一定的临床优势以及不可替代性。
此外，上述抗 HIV 病毒新药均为需要每天服用的口服药物。艾可宁作为长效注射治疗方案，与上述药物并非完全竞争关系，而是不同药物在 HIV 治疗不同阶段为患者提供不同的治疗方案，以应对 HIV 病毒治疗复杂的治疗情况，例如艾可宁可以与上述药物中的普泽力和特威凯搭配组成两药配方，多种药物共同为HIV患者提供全面的解决方案。
（二）艾可宁与上述药物市场销售情况的对比分析
1、艾可宁与注射类药物市场销售情况的对比分析
T-20由于前述的使用缺点，未能成为主流抗HIV病毒治疗药物，近几年销售金额较小且呈现下滑趋势。
Trogarzo的获批适应症与艾可宁存在一定差异，且仅在美国及欧盟销售，尚未在中国上市，因此无法直接对比其与艾可宁的销售情况。
2、艾可宁与上述全球市场主流的抗HIV病毒新药市场销售情况的对比分析
艾可宁与上述全球市场主流的抗HIV病毒新药的销售情况如下表所示：
原研药上 中国上 进入医保 上市后中国市场销
药物名称 厂家 市时间 市时间 类别 目录时间 售情况 增长率情况
（人民币）
国产 尚未进入 2018年：191.11万元
艾可宁 前沿生物 2018年 2018年 药物 医保 2019年：2,075.59万 2019年：986%
元
普泽力 强生公司 2015年 2018年 进口 尚未进入 2019年：35.8万元 -
药物 医保
捷扶康 吉利德 2015年 2018年 进口 2019年 2019年：383万元 -
药物
绥美凯 ViiV 2014年 2017年 进口 尚未进入 2018年：152万元 2019年：260%
药物 医保 2019年：547万元
2016年：39万元 2017年：490%
特威凯 ViiV 2013年 2016年 进口 尚未进入 2017年：230万元 2018年：261%
药物 医保 2018年：830万元 2019年：194%
2019年：2,440万元
2012年-2016年：未
进口 披露 2018年：72%
特鲁瓦达 吉利德 2004年 2012年 药物 2017年 2017年：1,250万元 2019年：88%
2018年：2,150万元
2019年：4,040万元
达可挥 吉利德 2016年 2018年 进口 尚未进入 2019年：108万元 -
药物 医保
注：上表可比药物的销售数据由灼识咨询基于样本医院的销售数据整理提供。鉴于该等公司
的药品销售收入确认情况与药品在终端的销售情况存在差异，因此上表中的可比药物销售规
模可能与该等公司的收入确认规模存在一定差异
数据来源：公开信息整理、灼识咨询
根据上表，在销售规模方面，可比抗 HIV 病毒药物在中国上市初期的销售规模均较小，例如捷扶康、绥美凯、特鲁瓦达及达可挥为2018年发达国家市场销量前五大抗HIV病毒药物，2018年度发达国家销售金额分别为67.5亿美元、53.2亿美元、38.4亿美金和25.9亿美金，占2018年度发达国家抗HIV病毒药物的市场份额分别为21.8%、17.2%、12.4%和8.3%。可比抗HIV病毒药物在进入中国市场初期处于市场培育阶段，医生及患者也需一定时间改变用药习惯，因此捷扶康、绥美凯、特鲁瓦达及达可挥等于中国上市初期的销售额相对较低。
在销售增长率方面，特威凯2017年、2018年及2019年的销售增长率分别为490%、261%及194%，绥美凯2019年的销售增长率为260%，特鲁瓦达2018年及2019年的销售增长率分别为72%及88%，可比药物在中国上市初期的销售规模均较小，但销售增长情况良好。
艾可宁作为国家一类新药，目前上市时间较短，仍需要一定时间的市场培育和推广。2019年度，艾可宁中国市场实现销售收入2,075.59万元，较2018年度增长1,884.48万元。艾可宁上市后的销售规模及增长情况，与近期于中国上市、目前全球销售领先的新型抗 HIV 病毒药物的中国市场销售情况较为可比，不存在重大差异。
（三）艾可宁与上述药物的市场空间分析
目前我国抗 HIV 病毒药物市场以国家免费药物为主导，但是随着患者人数增多以及用药复杂程度的加深，国家免费药物难以满足患者的差异化需求。抗HIV病毒药物从以往由国家集中采购免费治疗为主正在向政府免费治疗+医保支付+自费市场相结合转变，将是满足不同患者群体需求、提升临床用药可及性和先进性的重要趋势。
根据灼识咨询报告，2019年，中国抗HIV病毒药物市场规模预计为25.1亿元，其中医保药物市场为6.5亿元，自费药物市场为1.3亿元，自费及医保抗HIV病毒药物市场规模合计将达到7.8亿元；预计至2025年，中国抗HIV病毒药物市场规模将达到63.5亿元，其中医保药物市场为18.6亿元，自费药物市场为11.7亿元，自费及医保抗HIV病毒药物市场规模合计将达到30.2亿元，占整体市场规模约48%。未来自费及医保市场将持续保持较快速度增长。
2019年，上述药物（不含艾可宁）中国市场销售收入合计约为7,553.80万元，占自费及医保市场规模约为 9.7%；艾可宁中国市场销售收入约为 2,075.59万元，占自费及医保市场规模约为2.7%。
国外医药企业正在持续加大市场推广力度，以取得在中国市场的先发优势。虽然目前我国抗 HIV 病毒药物市场以国家免费药物为主导，自费及医保药物的市场规模占比较低，但进口抗 HIV 病毒新药在中国上市初期的销售增长情况良好。国外龙头药企如吉利德、强生公司等正在加速将抗HIV病毒新药引入中国，虽然单个产品的销售规模较小，但其旗下的多款产品已合计在医保及自费市场中取得一定的市场份额，并正在持续创造增量市场，并提升市场市场空间及市场占有率。
面对抗HIV病毒新药在中国市场的销售增长，若艾可宁无法在抗HIV病毒药物市场中取得预期的市场份额、销售规模及增长，可能对艾可宁的市场空间造成较大不利影响。
关于艾可宁与竞品竞争产生的相应风险，发行人已于招股说明书之“重大事项提示”之“七、市场竞争风险”之“（一）艾可宁面临的市场竞争风险”中补充披露如下内容：
“……
3、进口抗HIV病毒新药陆续进入中国市场，加剧艾可宁的竞争环境
近年来，国外医药企业不断加速布局中国抗HIV病毒自费药物市场，把握市场发展机遇。部分进口抗HIV病毒新药于发达国家首次获批上市后，便迅速启动在中国的新药注册申请及市场培育工作，例如2018年全球销量第一的药物捷扶康于2014年在美国首次获批上市后，于2018年进入中国市场；2018年全球销量第二的药物绥美凯于2014年在美国首次获批上市后，于2017年进入中国市场；2018年全球销量第五的药物达可挥于2016年在美国首次获批上市后，于2018年进入中国市场。该类进口药物在疗效、安全性、用药便利性、用药依从性等方面均具有一定优势。随着新型抗HIV病毒药物的陆续进入中国市场，改善患者治疗方案，市场竞争环境不断加剧。
若艾可宁未能在疗效、安全性、用药便利性、用药依从性等方面取得优势或取得医生及患者认可，可能因其在市场中竞争力较弱而无法取得预期的市场份额，发行人的经营业绩及盈利能力将因此受到较大不利影响。
4、进口抗HIV病毒新药进入中国市场后持续加大市场推广力度，销售收入增长较快，可能对艾可宁的市场空间造成不利影响
国外医药企业正在持续加大市场推广力度，以取得在中国市场的先发优势。虽然目前我国抗HIV病毒药物市场以国家免费药物为主导，自费及医保药物的市场规模占比较低，但进口抗HIV病毒新药在中国上市初期的销售增长情况良好。
面对抗HIV病毒新药在中国市场的销售增长，若艾可宁无法在抗HIV病毒药物市场中取得预期的市场份额、销售规模及增长，可能对艾可宁的市场空间造成较大不利影响。
5、部分进口抗HIV病毒新药降低了中国市场用药成本，进一步加剧艾可宁的竞争环境
由吉利德研发的捷扶康、葛兰素史克研发的绥美凯等国际销量领先的抗HIV病毒新药均已进入中国市场，其中捷扶康通过医保谈判进入《2019年版医保目录药品》，绥美凯亦通过一定期限内赠药的方式降低了患者用药成本。随着新型抗HIV病毒药物的陆续进入中国市场，改善患者治疗方案且降低患者用药成本，市场竞争环境将进一步加剧。
若艾可宁在药物定价方面缺乏竞争力，将对艾可宁的艾可宁的市场推广及销售产生较大不利影响。
……”
三、保荐机构核查情况
（一）核查程序
就上述事项，保荐机构履行了以下核查程序：
1、查阅了艾可宁及其他国际抗HIV病毒药的药物说明书，检索了最新的国家医保目录，了解了可比药物的费用、疗效、治疗时间频次、便利性、安全性、患者体验、是否进入医保等信息；
2、与公司管理层进行了访谈，了解艾可宁与恩夫韦肽以及其他国际抗HIV病毒药物的差异情况；
3、检索了可比药物上市后的销售情况，并与艾可宁进行了对比分析；
4、查阅了行业研究报告，并与行业顾问进行了访谈，了解了中国抗HIV病毒药物的市场空间情况。
（二）核查结论
经核查，保荐机构认为：
1、发行人已于招股说明书中补充披露了恩夫韦肽以及其他国际抗HIV病毒药与发行人主要产品的差异；
2、发行人已于招股说明书中对公司与竞品竞争产生的相应风险进行重大事项提示。
四、请对招股书中预计2024年-2027年的收入等相关表述删减调整
发行人已于招股说明书“重大事项提示”之“五、艾可宁商业化的相关风险”之“（十三）募集资金投资项目之‘1,000万支注射用HIV融合抑制剂项目一期建设项目（250 万支）’涉及的产能消化风险”、“第四节 风险因素”之“十一、募集资金投资项目风险”之“（二）募集资金投资项目之‘1,000万支注射用HIV融合抑制剂项目一期建设项目（250万支）’涉及的产能消化风险”、“第六节 业务与技术”之“二、发行人所处行业基本情况”之“（三）抗HIV病毒药物的行业基本情况、竞争格局及发行人产品的市场空间”之“7、公司抗HIV病毒药物的目标推广人群及潜在市场空间”中删减调整了预计2024年-2027年的收入等相关表述。
问题2
关于产能利用率及固定资产投资风险。根据招股书及反馈回复，2018 年、2019年，发行人乾德路车间的实际产量分别为17,623支和72,253支，产能利用率分别为19.58%和40.14%，艾可宁的销量分别为2,470支和26,174支，产销率分别为14.02%和36.23%。公司现有的产能利用率和产销率尚有较大的冗余空间。另外，公司在金堂县和齐河县分别投资16亿元、14亿元建立生产基地，用于生产艾博韦泰原料药，该项目拟使用的资金来源为银行贷款、自有资金和政府补助（2019年已取得政府补助1.77亿元），目前齐河前沿和四川前沿首期分别投资4亿元左右在齐河县和金堂县各建一条年产125kg原料药生产线，约可用于生产100万支制剂，为发行人250万支制剂募投项目提供原料药支持。同时，公司拟使用募集资金1.35亿元投资“1,000万支注射用HIV融合抑制剂项目一期建设项目（250万支）”。
请发行人：（1）列表说明公司各生产线（含现有及拟投资项目）的产能、产量和主要产品；并结合艾博韦泰原料药与艾可宁制剂的投入产出比，分析论证公司各生产线之间的匹配关系；（2）结合公司对市场推广和销售情况的预测，进一步说明公司大规模固定资产投资的合理性和必要性；项目建设的设计产能与产品销售规模是否匹配；（3）针对公司正在进行的多项大规模项目投资，除已披露的政府补助退回风险外，请补充披露在公司可能持续亏损情况下，大规模固定资产投资可能带来的流动性风险、产能消化风险和经营风险等多种风险。请保荐人和发行人会计师发表核查意见。
回复：
一、列表说明公司各生产线（含现有及拟投资项目）的产能、产量和主要产品；并结合艾博韦泰原料药与艾可宁制剂的投入产出比，分析论证公司各生产线之间的匹配关系
（一）公司各生产线的产能、产量和主要产品
截至本回复出具日，公司现有生产基地及拟投资项目各生产线的产能、产量和主要产品情况具体如下：
生产线名称 类别 主要产品 产能 产量
现有生产基 18万支/ 2018年：17,623
乾德路车间 地 艾可宁制剂 年 支；2019年：72,253
支
1,000万支注射用HIV 本次募集资 250万支/
融合抑制剂项目一期建 金投资项目 艾可宁制剂 年 尚未投产
设项目（250万支）
齐河县投资项目（一期） 拟投资项目 艾博韦泰原料药 125kg/年 尚未投产
金堂县投资项目（一期） 拟投资项目 艾博韦泰原料药 125kg/年 尚未投产
注：乾德路车间为包含原料药车间及制剂车间的完整生产线，表格中仅列示最终产品（艾可宁制剂）对应产能。
据上表，公司现有生产基地为乾德路车间，是由研发产线改造而来的小规模GMP 生产线，具备自产艾博韦泰原料药和艾可宁制剂的能力。乾德路车间目前制剂产能为18万支/年，自2018年7月起投入生产，2018年度及2019年度实际产量分别为17,623支和72,253支。
考虑到乾德路现有生产线规模较小，公司提前进行生产基地建设的布局，通过自建原料药及制剂生产基地，以保证未来销售规模扩大后的药品生产。公司拟投资建设的生产线包括：1、本次募集资金投资项目“1,000万支注射用HIV融合抑制剂项目一期建设项目（250万支）”，拟建设一条年产250万支艾可宁制剂的生产线；2、齐河县投资项目（一期），拟建设一条年产125kg艾博韦泰原料药的生产线；3、金堂县投资项目（一期），拟建设一条年产125kg艾博韦泰原料药的生产线。
（二）公司各生产线之间的匹配关系
结合艾博韦泰原料药与艾可宁制剂的投入产出比，齐河县、金堂县投资项目（一期）与250万支制剂募投项目的匹配关系如下：
生产线名称 艾博韦泰原料药产能 对应艾可宁制剂数量
齐河县投资项目（一期） 125kg/年 50万支/年
金堂县投资项目（一期） 125kg/年 50万支/年
合计 100万支/年
生产线名称 艾可宁制剂产能
1,000万支注射用HIV融合抑
制剂项目一期建设项目（250 250万支/年
万支）
换算公式：1kg艾博韦泰原料药约可用于生产4,000支艾可宁制剂
在艾可宁制剂环节，公司通过本次募集资金投资建设250万支制剂生产线以应对未来预计市场需求。
在艾可宁原料药环节，公司除现有乾德路车间生产外，同时在金堂县和齐河县建设原料药生产基地。预计金堂县和齐河县投资项目一期工程建成后，具备年产250kg艾博韦泰原料药的产能，按照1kg艾博韦泰原料药约可生产4,000支艾可宁制剂换算，250kg原料药约可用于生产100万支制剂。公司通过自建生产基地及向CMO公司采购原料药相结合，共同为艾可宁的原料药生产提供产能保证，进而为公司250万支制剂募投项目提供原料药支持，保障产品的持续供应。预计金堂县和齐河县投资项目（一期）将分别于2021年底和2022年6月底竣工投产，与募投项目中250万支制剂生产基地的竣工时间顺利衔接。
综上所述，公司乾德路生产基地产能较低，预计无法满足艾可宁未来的市场需求，公司拟通过本次募集资金投资项目建设，提升艾可宁制剂的生产能力。同时，公司拟通过金堂县、齐河县投资项目（一期）建设，为募集资金投资项目制剂生产提供原料药供应。
二、结合公司对市场推广和销售情况的预测，进一步说明公司大规模固定资产投资的合理性和必要性；项目建设的设计产能与产品销售规模是否匹配
（一）公司对市场推广和销售情况的预测情况
公司已上市产品艾可宁的销售主要聚焦中国及发展中国家市场，艾可宁上市后公司市场拓展情况良好，销售增长较快。公司正在有序推进艾可宁于中国及发展中国家的商业化策略。
随着公司持续开展国内市场的医学推广活动、扩大销售渠道，提升艾可宁在中国市场的渗透率，并开始发展中国家市场销售，预计未来艾可宁的销售将持续增长。公司预计艾可宁于2018年中国上市后，经过一定时间的市场培育，根据不同销售预测情形（包括是否进入医保）以及对应的用药频次及渗透率的假设，预计未来艾可宁中国市场的销量约为81万支-303万支。
此外，公司基于对发展中国家市场用药需求的理解，以及艾可宁的竞争优势以及技术特点，结合在中国市场开展药物商业化的经验，与海外合作经销商一起，正在积极开展艾可宁的海外市场布局。公司预计艾可宁于2018年在中国上市后，经过一定时间的海外市场准入和市场培育，艾可宁发展中国家市场的销量约为104万支-208万支。
综上，经过一定时间的市场培育后，预计艾可宁的中国及发展中国家市场销量合计约为185万支-511万支。
（二）大规模固定资产投资的必要性和合理性分析
我国对于药品的生产条件及质量要求高，企业自产药物有利于把控药品质量。此外，投建药品生产基地需要较长的施工及生产线验证周期，因此公司需要提前
进行产能布局。
公司关于250万支制剂募投项目, 以及金堂县和齐河县投资项目（一期）的必要性和合理性分析如下。
1、250万支制剂募投项目必要性和合理性分析
（1）必要性分析
1）提升生产工艺水平，为艾可宁的中国及海外销售提供产能保障和质量保障
公司始终将GMP建设作为核心竞争力建设的重要组成部分，不断探索提高核心产品的产量和质量水平。250万支制剂募投项目将定位于国际先进水平，目标为建成后通过中国GMP，美国FDA cGMP、WHO、EMEA等国际认证。本项目投产后生产工艺采用公司多年研发积累的生产工艺，具备较强的技术优势，能够进一步保障艾可宁质量的可靠性、安全性、稳定性及先进性，并为艾可宁的中国及海外销售提供质量保障。
2）符合国家产业政策导向，积极响应国家政策规划，保障药物供应
本项目属于国家鼓励类产业，能够积极响应国家《“健康江苏 2030”规划纲要》、《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》、《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》、《全国医疗卫生服务体系规划纲要（2015-2020年）》等产业政策。本募投项目使公司能够更好地服务抗HIV病毒市场，保障药物供应，积极承担遏制艾滋病蔓延的社会责任。
综上，250万支制剂募投项目具有必要性。
（2）合理性分析
2019 年度，公司实现艾可宁销售收入 2,086.00 万元，较 2018 年度增加1,894.90万元。艾可宁于上市后第二年实现了较好的收入规模及增长速度，且实现了较好的定点治疗医院及DTP药房覆盖。公司制定了明确的艾可宁中国及发展中国家商业化策略，以及艾可宁在中国的医保准入策略，且正在有序开展相关工作。随着公司持续开展国内及海外市场的市场培育及医学推广活动、扩大销售渠道，提升艾可宁在中国及发展中国家目标市场的渗透率，预计未来艾可宁的销售将持续增长。
根据前述公司关于市场推广和销售情况的预测，公司预计艾可宁上市后经过一定时间的市场培育后，预计中国及发展中国家市场销量合计约为185万支-511万支，因此，250万支制剂募投项目与未来的销量基本匹配，具有合理性。
2、金堂县和齐河县投资项目（一期）必要性和合理性分析
（1）必要性分析
艾博韦泰是一种多肽药物，制备工艺过程复杂、过程控制精准度要求较高；特别是部分杂质的分析和控制，对生产设备先进性、研发和质量控制人员的专业水平要求高，否则无法对工艺和产品质量进行有效控制。因此，公司拟通过自建艾博韦泰原料药生产基地，既能有效把控原料药质量，又能保证原料药自给，避免对原料药CMO产生重大依赖。
（2）合理性分析
1）原料药产能匹配250万支制剂募投项目的原料药需求
根据前述公司对市场推广和销售情况的预测，为满足国内外市场需求，公司拟使用募集资金投资建设250万支制剂募投项目，约需要625kg艾博韦泰原料药予以匹配。金堂县和齐河县投资项目（一期）建成后，具备年产250kg艾博韦泰原料药的产能，约可用于生产100万支制剂，为公司250万支制剂募投项目提供原料药支持。同时，预计上述生产基地将分别于2021年底和2022年6月底竣工投产，与募投项目中250万支制剂生产基地的竣工时间顺利衔接。
2）自产原料药更具经济效益，可提高毛利率
金堂县和齐河县投资项目（一期）工程达产后，结合新增资产的折旧费用、预计发生的人工成本、原材料费用及能源费用等进行模拟测算，公司预计通过金堂和齐河产业基地生产的原料药单位生产成本将低于向CMO公司采购原料药的单位成本，更具经济效益。公司通过控制艾可宁原料药生产成本，可以提高毛利率，上述项目全部达产后将有效提升公司盈利水平。
综上所述，公司金堂县和齐河县投资项目（一期）具有合理性。
（三）项目建设的设计产能与产品销售规模是否匹配
根据前述公司关于市场推广和销售情况的预测，公司预计中国及发展中国家市场销量合计约为185万支-511万支，因此，公司250万支制剂募投项目与艾可宁未来的销售规模基本匹配。
此外，金堂县和齐河县投资项目（一期）建成后，具备年产250kg艾博韦泰原料药的产能，约可用于生产100万支制剂，为公司250万支制剂募投项目提供原料药支持。
综上所述，公司上述固定资产投资项目的设计产能与产品销售规模基本匹配。
三、针对公司正在进行的多项大规模项目投资，除已披露的政府补助退回风险外，请补充披露在公司可能持续亏损情况下，大规模固定资产投资可能带来的流动性风险、产能消化风险和经营风险等多种风险
关于公司正在进行的多项大规模项目投资可能带来的流动性风险、产能消化风险和经营风险，发行人已于招股说明书“第四节 风险因素”之“十二、公司大规模固定资产投资的相关风险”中补充披露如下内容：
“十二、公司大规模固定资产投资的相关风险
（一）流动性风险
公司正在进行多项大规模固定资产投资，除本次募集资金投资项目“1,000万支注射用HIV融合抑制剂项目一期建设项目（250万支）”外，公司正在对齐河县和金堂县产业基地项目进行投资，两个产业基地项目一期投资额合计约为8亿元，公司未来将面临一定资金压力。考虑到公司尚未实现盈利，并预期一段时间内持续亏损，如果公司无法通过经营活动产生足够现金流入或无法通过有效融资渠道获得足够的资金，公司未来将面临流动性风险。
（二）产能消化风险
本次募集资金投资项目拟用于“1,000万支注射用HIV融合抑制剂项目”的一期产能建设。一期产能建设项目达产后预计年产能为250万支艾可宁制剂，预计投产时间为2021年。此外，公司正在对齐河县和金堂县产业基地项目进行投资，一期拟分别建设一条年产125kg艾博韦泰原料药的生产线。若艾可宁的商业化进度及销售规模不及预期，公司可能存在长时间无法消化上述项目产能的情况，导致项目效益无法达到预期，对公司经营业绩产生不利影响。
（三）经营风险
由于公司上述固定资产投资项目有一定的建设期和达产期，无法在短期内产生收益，且固定资产折旧、无形资产摊销等刚性支出将对公司经营业绩造成一定影响，可能导致公司亏损规模扩大或亏损时间延长。如果因未来市场环境发生重大不利变化等因素使上述项目未能实现预期收益，将对公司未来经营业绩和持续经营能力造成不利影响。”
四、保荐机构、申报会计师核查情况
（一）核查程序
就上述事项，保荐机构、申报会计师履行了以下核查程序：
1、与公司生产管理部门负责人进行访谈，了解公司“1,000万支注射用HIV融合抑制剂项目一期建设项目”最新建设情况；
2、查阅了发行人“1,000万支注射用HIV融合抑制剂项目”的项目备案材料，了解“1,000万支注射用HIV融合抑制剂项目一期建设项目”年产能250万支的产能规划情况；
3、查阅了发行人与金堂县人民政府和齐河县人民政府签署的相关投资协议以及补充协议；
4、查阅了金堂县和齐河县投资项目相关的固定资产投资项目备案表、环评批复、建设工程规划许可证等政府审批备案文件；
5、查阅了金堂县人民政府、齐河县人民政府分别出具的《金堂县人民政府关于前沿生物药业（南京）股份有限公司产业基地项目投资进度的情况说明》和《关于前沿生物药业（南京）股份有限公司生产基地投资进度的情况说明》；
6、就金堂县、齐河县投资项目（一期）的基本情况对金堂县和齐河县政府相关部门主要负责人进行了访谈；
7、与公司管理层进行了访谈，了解了艾可宁未来的销售预测及金堂县和齐河县投资项目（一期）必要性和合理性。
（二）核查结论
经核查，保荐机构、申报会计师认为：
1、发行人拟通过金堂县、齐河县投资项目（一期）建设，为募投项目制剂生产提供原料药供应。金堂县和齐河县投资项目（一期）达产后，将能够匹配募投项目的制剂产能；
2、发行人进行的固定资产投资具有合理性和必要性，上述项目建设的设计产能与产品销售规模基本匹配；
3、发行人已于招股说明书中对多项大规模固定资产投资可能带来的流动性风险、产能消化风险和经营风险进行了补充披露。
（本页无正文，为《前沿生物药业（南京）股份有限公司、瑞银证券有限责任公
司关于前沿生物药业（南京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市的
发行注册环节反馈意见落实函的回复》之签署页）
前沿生物药业（南京）股份有限公司
年 月 日
（本页无正文，为《前沿生物药业（南京）股份有限公司、瑞银证券有限责任公
司关于前沿生物药业（南京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市的
发行注册环节反馈意见落实函的回复》之签署页）
保荐代表人：
崔健民 严鹏举
瑞银证券有限责任公司
年 月 日
发行人管理层声明
本人已认真阅读前沿生物药业（南京）股份有限公司本次落实函回复报告的全部内容，确认落实函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
董事长：
DONG XIE（谢东）
前沿生物药业（南京）股份有限公司
年 月 日
保荐机构管理层声明
本人已认真阅读前沿生物药业（南京）股份有限公司本次落实函回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，落实函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
董事长：
钱于军
瑞银证券有限责任公司
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