康希诺生物股份公司中信证券股份有限
公司关于发行注册环节反馈意见落实函
之回复报告
保荐机构（主承销商）
深圳市福田区中心三路8号卓越时代广场（二期）北座
二零二零年六月
中国证券监督管理委员会、上海证券交易所：
贵会、贵所于2020年5月18日出具的《康希诺生物股份公司发行注册环节反馈意见落实函》（以下简称“发行注册落实函”）已收悉，康希诺生物股份公司（以下简称“康希诺”、“发行人”、“公司”）、中信证券股份有限公司（以下简称“保荐机构”、“中信证券”）对发行注册落实函中的相关问题逐项进行了研究和落实，现对发行注册落实函问题回复如下，请审核。
如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书中的相同。
本回复报告的字体：
黑体： 落实意见函所列问题
宋体： 对落实意见函所列问题的回复
楷体： 对招股说明书的引用
楷体加粗： 对招股说明书的修改
目录
问题1...............................................................................................................................4
问题2.............................................................................................................................18
问题3.............................................................................................................................44
问题1
据报道，世界卫生组织称，疫苗开发过程通常需要几年甚至几十年，关于新冠疫苗，全球共有70多款在研候选疫苗。另据报道，目前我国已经有四个团队的新冠疫苗获准临床试验，其中，北京科兴中维生物技术有限公司研制的新冠病毒灭活疫苗已经完成一期、二期临床试验。请发行人如实、详细地披露新冠疫苗的开发研究情况，新冠疫苗各种技术路线的基本原理及各自的优、劣势，各国疫苗的研发的最新进展情况，疫苗在目前抗疫斗争中的实际和可预期的作用，以及研发失败、不能商业化等风险。不得以涉密等理由减少披露的内容，不得作不符合实际的夸大宣传。并请发行人在招股说明书醒目位置进行充分的风险提示。
回复：
一、请发行人如实、详细地披露新冠疫苗的开发研究情况
公司已在招股说明书“重大事项提示”之“一、与重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的特别风险提示”补充披露如下：
“
……
（二）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的临床试验I期研究结果
关于重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）临床试验I期研究结果论文已发表于《柳叶刀》，根据临床试验I期研究结果，重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在接种后28天内的耐受性和免疫原性良好；健康成人中针对2019新型冠状病毒的体液免疫应答在接种后第28天达到峰值，接种后第14天起观察到了快速的特异性T细胞应答，该疫苗值得进一步研究。临床试验I期研究数据详见本招股说明书“第六节 业务和技术”之“2、主要产品”关于重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的相关披露。
”
公司已经在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主要业务情况”之“（一）发行人的主营业务、主要产品的基本情况及主营业务的收入构成”之“2、主要产品”补充披露如下：
“
（6）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）
①产品概况
2019新型冠状病毒是引起新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）的病原微生物，该疾病现已被世界卫生组织命名为“2019 冠状病毒病”。该病毒感染者一般在发病时会有发热现象，并伴有咳嗽、呼吸困难等急性呼吸道感染症状。2020年3月11日，世界卫生组织根据评估宣布，当前新冠肺炎疫情已经可被认为是全球大流行（pandemic）。
针对新型冠状病毒所引起的突发传染病疫情，公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体），该疫苗采用基因工程方法构建，以复制缺陷型人5型腺病毒为载体，可表达新型冠状病毒S抗原，拟用于预防新型冠状病毒感染引起的疾病。
……
④I期临床试验概述
A、临床试验方法
在中国武汉开展了一项重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的剂量递增，单中心，开放标签，非随机的I期临床试验。按顺序登记年龄在18至60岁之间的健康成人，并将其分为三个剂量组（5.0×1010，1.0×1011和1.5×1011病毒颗粒），单次肌内注射疫苗。主要终点是免疫后7天内的不良事件；安全性观察持续到接种后的第6个月。ELISA法测定特异性IgG抗体，以SARS-CoV-2的活病毒和假病毒中和试验测定疫苗诱导的中和抗体。以酶联免疫斑点法和流式细胞术来评估T细胞应答。
B、入组情况
2020年3月16日至3月27日，共计195名志愿者参与资格筛选，最终入组108人。每个剂量组各有36人分别接种低剂量、中剂量和高剂量重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。所有受试者均在28天内完成了疫苗接种和定期随访。各组受试者的基线特征相似，具体情况如下表所示：
统计指标 指标范围 低剂量组 中剂量组 高剂量组
(n=36) (n=36) (n=36)
18-29 9(25%) 12(33%) 10(28%)
30-39 13(36%) 14(39%) 15(42%)
年龄（岁） 40-49 8(22%) 3(8%) 7(19%)
50-60 6(17%) 7(19%) 4(11%)
平均年龄 37.2 (10.7) 36.3 (11.5) 35.5 (10.1)
性别 男 18(50%) 19(53%) 18(50%)
女 18(50%) 17(47%) 18(50%)
体重指数（kg/m2） 平均值 23.3 (2.7) 23.9 (2.7) 24.1 (3.1)
基础疾病* 有 1(3%) 2(6%) 4(11%)
无 35(97%) 34(94%) 32(89%)
平均值(GMT) 168.9 149.5 115.0
预先存在的Ad5中和 (13.9) (10.5) (13.4)
抗体 ≤200，滴度 16(44%) 17(47%) 20(56%)
＞200，滴度 20(56%) 19(53%) 16(44%)
注：数据为n(%)或者平均值（标准差）。*7名受试者患有高血压、慢性支气管炎、痛风或乙肝。
在临床I期试验中，没有受试者年龄超过60岁，只有16%的受试者年龄超过50岁，提供的关于在老年人中产生强有力的细胞免疫和体液免疫反应能力的信息有限。由于年龄也被确认为是与SARS-CoV-2感染相关的严重疾病的独立危险因素，而且在老年人群中可能发现更低的免疫应答，考虑到这一人群是新冠病毒疫苗的重要目标人群，公司将把60岁以上的受试者纳入到II期临床试验中。
C、安全性
108名受试者中有87人（81%）在接种疫苗后的前7天内报告出现了至少一次不良反应：低剂量组30人（83%），中剂量组30人（83%），高剂量组27人（75%）。各组之间的总体不良反应没有显著差异，大多数不良反应为轻度或中度。9名受试者（低剂量组2名（6%），中剂量组2名（6%），高剂量组5名（14%）出现腋下温度高于38.5摄氏度的重度发热（3级），其中1名（3%）高剂量组的受试者出现重度发热，并伴有疲劳、气短和肌肉痛等严重症状。高剂量组的1名受试者报告了严重的疲劳和关节疼痛。上述反应发生在疫苗接种后24小时内，持续时间不超过48小时，各剂量组的不良反应发生率或不良事件总体发生率无显著性差异。接种疫苗后7天内发生的不良反应以及28天内发生的全部不良事件如下表所示：
统计范围 不良反应 低剂量组 中剂量组 高剂量组 合计
(n=36) (n=36) (n=36) (n=108)
0-7天内出现 任何 30(83%) 30(83%) 27(75%) 87(81%)
的全部不良反
应 3级 2(6%) 2(6%) 6(17%) 10(9%)
疼痛 17(47%) 20(56%) 21(58%) 58(54%)
硬结 2(6%) 1(3%) 1(3%) 4(4%)
0-7天内出现 红晕 2(6%) 1(3%) 1(3%) 4(4%)
的局部不良反
应 肿胀 4(11%) 4(11%) 0 8(7%)
发痒 2(6%) 3(8%) 0 5(%)
肌无力 0 0 1(3%) 1(1%)
发热 15(42%) 15(42%) 20(56%) 50(46%)
3级发热 2(6%) 2(6%) 5(14%) 9(8%)
头痛 14(39%) 11(31%) 17(47%) 42(39%)
疲乏 17(47%) 14(39%) 16(44%) 47(44%)
3级疲乏 0 0 2(6%) 2(2%)
呕吐 1(3%) 0 1(3%) 2(2%)
0-7天内出现 腹泻 3(8%) 4(11%) 5(14%) 12(11%)
的全身不良反 肌肉痛 7(19%) 3(8%) 8(22%) 18(17%)
应 3级肌肉痛 0 0 1(3%) 1(1%)
关节痛 2(6%) 2(6%) 5(14%) 9(8%)
3级关节痛 0 0 1(3%) 1(1%)
咽喉痛 1(3%) 3(8%) 4(11%) 8(7%)
咳嗽 1(3%) 2(6%) 3(8%) 6(6%)
恶心 2(6%) 1(3%) 3(8%) 6(6%)
功能性胃肠疾 1(3%) 0 0 1(1%)
病
统计范围 不良反应 低剂量组 中剂量组 高剂量组 合计
(n=36) (n=36) (n=36) (n=108)
呼吸困难 0 0 2(6%) 2(2%)
3级呼吸困难 0 0 1(3%) 1(1%)
食欲减退 6(17%) 5(14%) 6(17%) 17(16%)
眩晕 1(3%) 0 1(3%) 2(2%)
粘膜异常 0 0 1(3%) 1(1%)
皮肤瘙痒 1(3%) 1(3%) 1(3%) 3(3%)
0-28天内的总 任何 31(86%) 30(83%) 27(75%) 88(82%)
体不良事件 3级 2(6%) 2(6%) 6(17%) 10(9%)
D、免疫原性
中和抗体的特异性应答
针对RBD（受体结合域）的快速结合抗体，从第14天开始，三个剂量组均观察到对RBD的快速结合抗体应答。第28天，高剂量组的抗体几何平均滴度较高，为1445.8，其次是中剂量组的806.0，低剂量组的615.8。低剂量组36名受试者中有35名（97%），中剂量组36名受试者中有34名（94%），高剂量组36名受试者中有36名（100%）抗RBD抗体至少增加了4倍。
针对抗SARS-CoV-2活病毒中和抗体，该抗体在第0天均为阴性，接种后第14天略有增加，接种后第28天达到高峰。高剂量组中和抗体几何平均滴度为34.0，显著高于中剂量组的16.2和低剂量组的14.5。同时，低、中、高剂量组中和抗体阳转率分别为50%（18名），50%（18名）和75%（27名）。接种疫苗后对受体结合域和SARS-CoV-2活病毒的中和抗体的特异性抗体应答如下表所示：
统 第14天 第28天
类别 计
指 低剂量组 中剂量组 高剂量组 p 低剂量组 中剂量组 高剂量组 p值
标 (n=36) (n=36) (n=36) 值 (n=36) (n=36) (n=36)
GM 76.5 91.2 132.6 0. 615.8 806.0 1,445.8 0.01
针对 T (44.3-13 (55.9-14 (80.7-21 29 (405.4-93 (528.2-1,2 (935.5-2,2 6
RBD的 2.0) 8.7) 8.0) 5.5) 29.9) 34.5)
ELISA ≥
抗体 4- 16, 44% 18, 50% 22, 61% 0. 35, 97% 34, 94% 36, 100% 0.77
倍 35
增
统 第14天 第28天
类别 计
指 低剂量组 中剂量组 高剂量组 p 低剂量组 中剂量组 高剂量组 p值
标 (n=36) (n=36) (n=36) 值 (n=36) (n=36) (n=36)
长
GM 8.2 9.6 12.7 0. 14.5 16.2 34.0 0.00
针对 T (5.8-11. (6.6-14. (8.5-19. 24 (9.6-21.8 (10.4-25.2 (22.6-50.1 82
SARS-Co 5) 1) 0) ) ) )
V-2活 ≥
病毒的 4- 0. 0.04
中和抗 倍 10, 28% 11, 31% 15, 42% 42 18, 50% 18, 50% 27, 75% 6
体 增
长
注：数据为平均值(95%CI)或n(%)。p值是对三个剂量组进行比较的结果。如果三组之间的差异显著，则用评价两组间的差异，并以 95%CI 表示。GMT=几何平均滴度。SARS-CoV-2=2019新型冠状病毒。
细胞免疫
高剂量组T细胞应答率显著高于低剂量组，但与中剂量组比较无显著性差异。在第28天，各剂量组的T细胞应答略有下降。高水平的基线Ad5中和抗体滴度降低了所有剂量组疫苗接种后的T细胞应答的峰值，特别是低剂量组。尽管已有较高水平的Ad5预存免疫力，低剂量组的20名受试者中有15名（75％），中剂量组的19名受试者中有18名（95％）和高剂量组的16名受试者中有15名（94％）在第14天时出现阳性应答；在第28天时，低剂量组20名受试者中的12名（60％），中剂量组19名受试者中的16名（84％），和高剂量组的16名受试者（100％）也出现阳性应答。
预存免疫
接种前，低剂量组的20名受试者（56%）、中剂量组的19名受试者（53%）和高剂量组的16名受试者（44%）具有较高的Ad5预存中和抗体（＞1:200）。低剂量组的20名受试者中只有5名（25%），中剂量组的19名受试者中只有7名（37%），高剂量组的16名受试者中只有10名（63%）在接种疫苗后第28天达到阳转。多变量分析显示，无论接种何种剂量的疫苗，高Ad5预存中和抗体会降低接种后中和抗体的阳转率。
免疫原性结果
重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）具有免疫原性，在大多数受试者中迅速诱导体液和T细胞应答。检测到免疫应答发生迅速，T细胞应答在接种疫苗后第14天达到峰值，抗体在第28天达到峰值。高剂量组对疫苗的抗体应答略优于中、低剂量组。尽管用不同方法所检测的抗体水平有所不同，但结合抗体和中和抗体滴度之间存在很强的正相关关系。所有剂量组的受试者在接种疫苗后T细胞应答的阳性比例都很高。在受试者中观察到CD4+T细胞和CD8+T细胞都被激活，特别是特异性CD4+T细胞。然而，由于存在较高的Ad5预存抗体，疫苗诱导的特异性抗体应答和T细胞应答均被部分减弱。目前，新冠病毒疫苗的保护性相关因素尚不清楚，特异性抗体或T细胞在建立有效保护机制中的作用也尚未明确。因此，在本研究中，公司不能根据疫苗诱导的免疫应答来预测重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的保护作用。
根据前期对SARS和MERS的研究发现，患者特异性抗体升高很短暂，康复后迅速下降，而特异性CD4+和CD8+T细胞反应在保护中起着至关重要的作用。新冠肺炎患者康复后特异性抗体数量也出现了类似的快速下降，表明特异性细胞免疫和体液免疫对成功的新冠病毒疫苗来说具有潜在的重要意义。
E、临床试验结论
重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在接种后28天内的耐受性和免疫原性良好；健康成人中针对2019新型冠状病毒的体液免疫应答在接种后第28天达到峰值，接种后第14天起观察到了快速的特异性T细胞应答。结果表明，值得进一步研究重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）能否预防COVID-19。
⑤II期临床试验及境外临床试验相关进展
该疫苗于2020年3月获批进入临床并开展I期临床试验并于当日为第一名志愿者进行了注射，I期主要临床终点已达到。基于I期临床试验的初步安全数据，该产品已于2020年4月开展II期临床试验，重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）临床II期试验的受试者入组工作已完成，试验共完成508个志愿者的注射工作，目前受试志愿者处于观察期，如果一切顺利，公司预计在2020年6月可以获得主要终点的临床研究数据。
另外，由于疫苗的保护力需要在疫情爆发中的国家进行III期临床试验证明，公司于2020年5月15日获得加拿大卫生部关于重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）临床实验申请审批，计划从临床I/II期开始，目标为开展临床III期试验。
”
二、新冠疫苗各种技术路线的基本原理及各自的优、劣势，各国疫苗的研发的最新进展情况
按照疫苗开发所选用的不同技术路线，疫苗的种类可分为灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗等6类，目前各国新冠疫苗的开发也主要是以上述6类技术路线为基础进行的。
根据世界卫生组织（WHO）截至2020年5月15日的统计，全球以上述6种技术路径进行研发的候选新冠疫苗情况如下：灭活疫苗，已进入临床阶段的候选疫苗3个，临床前阶段的候选疫苗5个；减毒疫苗，尚无进入临床阶段的候选疫苗，临床前阶段的候选疫苗3个；重组蛋白疫苗，尚无进入临床阶段的候选疫苗，临床前阶段的候选疫苗41个；病毒载体疫苗，已进入临床阶段的候选疫苗2个，临床前阶段的候选疫苗27个；DNA疫苗，已进入临床阶段的候选疫苗1个，临床前阶段的候选疫苗 9 个；mRNA 疫苗，已进入临床阶段的候选疫苗 2个，临床前阶段的候选疫苗14个。从中可以看到，目前候选新冠疫苗数量累计超过10个的技术路线主要有重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗和mRNA疫苗这三种，而灭活疫苗则是候选疫苗进入临床阶段最多的技术路线，因此上述四种方法均是各国新冠疫苗开发中所选用的主流方法。
对于新冠疫苗的开发研究情况，新冠疫苗各种技术路线的基本原理及各自的优、劣势，各国疫苗的研发的最新进展情况，发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主要业务情况”之“（一）发行人的主营业务、主要产品的基本情况及主营业务的收入构成”之“2、主要产品”之“（6）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）”中补充披露如下：
“
新冠肺炎病毒疫苗的开发有灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗等多种技术路线。公司所用的腺病毒载体疫苗技术属于病毒载体疫苗路线的一种，这种技术在生产过程中具有生物安全级别低、可诱发细胞免疫、载体可发挥佐剂效应增强免疫效果等优势，但也存在体内的预存免疫可能会对接种效果产生一定影响的劣势。
除公司外，目前国内外有多家生物技术公司、研究机构正在开展新型冠状肺炎病毒疫苗的研发，采用的技术路径存在差异。根据世界卫生组织（WHO）截至2020年5月15日的统计，各国目前已有8个候选新冠疫苗进入临床研究阶段、110个候选新冠疫苗处于临床前研究阶段。其中候选新冠疫苗技术路线中的重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、mRNA疫苗和灭活疫苗，是各国新冠疫苗开发中所选用的主流方法。各主要疫苗研发技术路线的原理、优劣势情况及选用相应技术路径的候选新冠疫苗进展如下表所示：
研发 技术原理 优势 劣势 新冠候选疫苗开 临床
路径 发机构/企业 阶段
灭活全病毒含有所有 中国生物武汉所/ I/II期
用物理化学方法将具有 的抗原组分，部分组 国药集团
感染性的完整的病原体 分可能会产生副反 中国生物北京所/
灭活，使其失去传染性， 疫苗研发的最直接 应；部分活病毒培养 国药集团 I/II期
但保留抗原性；由完整 方式，已经用于多种 要求在P3级生物安
灭活疫 病毒组成，其致病性丧 批准的人用疫苗；生 全条件下进行，产能 北京科兴中维生 I/II期
苗 失仍然保持病毒的全部 产工艺成熟；稳定性 会受到限制；灭活工 物技术有限公司
或部分免疫原性，接种 高，抗原性强 艺的要求高，需要完
后病毒抗原可以刺激机 全避免活毒的致病 临床
体产生免疫应答，达到 性；抗原组分多，抗 5个候选疫苗
保护作用 原/表位完整性确认和 前
表征的难度高
是指病原体经过各种处 诱导体液免疫和细
理后，发生变异，毒性 胞免疫；弱毒性的病 具有一定残余毒力，
减弱，但仍保留其免疫 原体可在机体内繁 毒性逆转可能诱发疾
原性。将其接种到身体 殖，因此减毒疫苗可 病；减毒株的改造或
减毒疫 内，不会引起疾病的发 在机体内长时间起 者筛选，时间长，工 3个候选疫苗 临床
苗 生，但病原体可在机体 作用、诱导较强的免 作量大；活生物制剂， 前
内生长繁殖，引发机体 疫反应；无需添加佐 可能造成环境污染、
免疫反应，起到获得长 剂；可能引起水平传 从而引发交叉感染；
期或终生保护的作用 播，免疫效果好；成 储存和运输要求高
本较低
重组蛋 将保护性抗原基因在真 无需操作具有感染 免疫原性较弱，需使 临床
白疫苗 核细胞或者原核细胞体 性的病毒，安全性 用佐剂，或者构建多 41个候选疫苗 前
（组分 系中表达，并将其产生 高，产量高，稳定性 蛋白的融合抗原；部
疫苗） 的蛋白抗原纯化后制成 好；可利用佐剂提高 分抗原的表达量低，
疫苗 免疫原性 生产工艺复杂
将目标抗原基因重组插 无需操作具有感染 康物希工诺程/军研科究院所生II期
病毒载 入至病毒载体中，目标 性的病毒；可诱发细 体内可能存在预存免
体疫苗 基因可随病毒载体进入 胞免疫，载体可发挥 疫，预存免疫会对接 牛津大学 I/II期
人体进行表达，进而诱 佐剂效应增强免疫 种效果产生一定影响 临床
发免疫保护作用 效果 27个候选疫苗 前
生产周期短；没有感 DNA进入细胞的效率
将目标抗原基因克隆到 染性，不需要操作具 低，需要通过细胞膜 Inovio I期
DNA 直质接粒上注入，到再体将内重，组质在宿粒有将感编染码性目的标病蛋毒白，质只用和，核有膜潜才在能的发基挥因作重
疫苗 主细胞内表达目标蛋 的基因插入表达载 组可能性；有效性待 临床
白，激发机体产生免疫 体，纯化质粒即可； 验证，即这种疫苗进 9个候选疫苗 前
反应 易于放大，生产成本 入体内有没有足够的
低；热稳定性好 诱导保护免疫的能力
体外合成编码目标抗原
的mRmNRAN免A疫序机列体，后这进些 Moderna/NIAID II期
入宿主细胞，并表达目 生产工艺简单，速度 mRNA稳定性差，进
mRNA 产标生抗原免，疫后反应者激；发mR机N体A快，没有感染性，不 前入无细胞已获的效批率的该低类；目型Bio医N药Te/c辉h/瑞复星I/II期
疫苗 疫苗不需要进入细胞 需要操作具有感染 疫苗产品；转录合成
核，而只要到达细胞质 性的病毒，不会整合 mRNA的技术难度较
就可以直接进行蛋白合 至宿主基因组内 大 临床
成，合成的蛋白质如果 14个候选疫苗 前
能刺激免疫应答就是有
效的疫苗
截至2020年5月15日，全球已进入临床阶段的8个候选新冠疫苗中，包括公司与军科院生物工程研究所合作研发的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在内，共有4个疫苗是由中国的研发团队所开发，其余4个候选疫苗中则有2个主要由美国的研究机构研发、1个由英国的研究机构研发、1个由德国的研究机构研发。在中国研究机构所研发的新冠候选疫苗中，除公司与军科院生物工程研究所合作研发的疫苗是腺病毒载体疫苗，其余3个都是灭活疫苗。
截至2020年5月15日，已进入临床试验阶段的候选新冠疫苗相关进展如下表所示：
序号 候选疫苗 研发机构/企业 主要机 临床阶 现阶段开始 技术路线
构国别 段 日期
1 重组新型冠状病毒疫 康希诺/军科院 中国 II期 2020-04-12 病毒载体疫
苗（腺病毒载体） 生物工程研究所 苗
2 mRNA-1273 Moderna/NIAID 美国 II期 尚未开始 mRNA疫苗
3 新型冠状病毒灭活疫 中国生物武汉所 中国 I/II期 2020-04-11 灭活疫苗
苗（Vero细胞） /国药集团
4 克尔来福 北京科兴中维生 中国 I/II期 2020-04-16 灭活疫苗
物技术有限公司
5 ChAdOx1 nCoV-19 牛津大学 英国 I/II期 2020-04-23 病毒载体疫
苗
6 新型冠状病毒灭活疫 中国生物北京所 中国 I/II期 2020-04-28 灭活疫苗
苗（Vero细胞） /国药集团
7 BNT162a1 BioNTech/复星 德国 I/II期 2020-04-29 mRNA疫苗
医药/辉瑞
8 INO-4800 Inovio 美国 I期 2020-04-03 DNA疫苗
”
三、新型冠状病毒疫苗在目前抗疫斗争中的实际和可预期的作用
根据国家卫生健康委2020年3月3日发布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版），对于疑似或确诊病例，除呼吸支持、循环支持外，抗病毒治疗药物包括α-干扰素、洛匹那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔，也有康复血浆治疗、血液净化治疗、免疫治疗等手段。目前抗病毒治疗药物均为广谱抗病毒药物，尚无针对新型冠状病毒研发、生产的抗病毒药物用于临床治疗。康复血浆治疗类和血液净化治疗主要用于部分危重患者的临床治疗，受制于血浆来源和医疗条件的限制，难以大规模推广用于轻症新型冠状病毒肺炎的治疗。
由于疫苗产品是针对特定病原研制，过往的疫苗产品无法用于新型冠状病毒肺炎预防，故疫苗目前在新型冠状病毒肺炎的预防过程中尚未发挥作用。
由于新型冠状病毒肺炎主要经呼吸道飞沫和密切接触传播，无症状感染者也可能成为传染源，具有较强的传染性，人群普遍易感。截至本回复报告出具日，累计感染者超过千例的国家已经达到 100 个，全球新冠病毒感染者已达到 500万人，并有继续在全球范围内继续蔓延的趋势。
根据国际和国内的传染病专家预测，新型冠状病毒可能会长期存在。世界卫生组织（WHO）首席科学家Soumya Swaminathan博士2020年5月13日在《金融时报》Global Boardroom 数字会议中认为，可能还需要4-5年的时间才有希望能够控制新冠疫情。传染病专家张文宏表示，如果新冠病毒一直存在，要靠疫苗才能战胜疫情。
安全、有效的疫苗是未感染人群预防重大传染病的主要手段，对于新型冠状病毒这类病毒病原引起的疾病，疫苗更是人群抵御疾病重要、有效的手段。以HIV病毒为例，由于无法研制出特效药物和安全有效的疫苗，HIV引起的艾滋病仍然在全世界各地蔓延。根据国内外传染病学专家的推断，新型冠状病毒肺炎存在短期内消除的可能性，但也可能会长期存在，因此如果届时无法研制出针对新型冠状病毒肺炎的特效药物，疫苗将会成为世界范围内战胜疫情的重要工具。
发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主要业务情况”之“（一）发行人的主营业务、主要产品的基本情况及主营业务的收入构成”之“2、主要产品”之“（6）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）”中补充披露如下：
“
根据国家卫生健康委2020年3月3日发布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版），目前抗病毒诊疗方案中的治疗手段主要包括抗病毒治疗、呼吸支持、循环支持、肾功能衰竭和肾替代治疗、康复者血浆治疗、血液净化治疗和免疫治疗，尚无疫苗产品用于新冠病毒肺炎的预防。
根据世界卫生组织和国内传染病专家预测，新型冠状病毒可能短期内不会消失，如果在相应疫苗研发成功后新型冠状病毒肺炎疫情仍然存在，相应疫苗将发挥重要作用。
”
四、补充披露新型冠状病毒疫苗研发失败、不能商业化等风险，并在招股说明书醒目位置进行充分提示
发行人已经将“重大事项提示”之“六、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）研发进展，及新冠病毒肺炎疫情对公司的影响”调整和补充为“一、与重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的特别风险提示”，如下：
“
一、与重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的特别风险提示
（一）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）存在研发失败和不能商业化的风险
公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体），该疫苗采用基因工程方法构建，以复制缺陷型人5型腺病毒为载体，可表达新型冠状病毒S抗原，拟用于预防新型冠状病毒感染引起的疾病。目前该疫苗已获得临床批准，于2020年4月开始II期临床试验，截至招股说明书签署日已完成II期受试者入组。
1、研发失败风险
目前公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）仍然处在II期临床试验阶段，产品的安全性和有效性未得到充分验证，并且由于该产品为全球创新疫苗，研发风险较高，若该产品研发失败则不能为公司带来收益。
另外，由于新冠疫情发展和防控情况在持续变化，该疫苗即使顺利完成 II期临床试验，也存在无法进行III期临床研究，无法完成疫苗保护性验证，从而无法完成注册的风险。
2、市场销售风险
除公司外，根据公开信息查询，目前国内外有超过118种候选新型冠状肺炎病毒疫苗在研发过程中，共有8个候选疫苗产品进入临床试验阶段。各个公司、研究机构采用的技术路径存在差异，例如美国生物技术公司Moderna采用mRNA技术平台，其研发的新冠病毒疫苗mRNA-1273于2020年3月开始Ⅰ期临床试验；德国生物科技公司BioNTech采用mRNA技术平台，其研发的新冠病毒疫苗已于2020年4月开展Ⅰ期临床试验。尽管目前mRNA疫苗尚无产品获批上市，安全性和有效性仍有待验证，但该方法相比腺病毒载体技术，具有生产工艺更为简化、研发速度更快的优势。此外，美国生物科技公司Inovio的DNA药物平台疫苗，武汉生物制品研究所和北京科兴中维生物技术有限公司的灭活疫苗也陆续获批进入临床。因此，即使公司顺利完成重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的研发工作，未来也将面临其他公司新冠病毒疫苗的激烈市场竞争，产品商业化存在诸多不确定性，有可能不会对公司业绩产生重要贡献。
除上述市场竞争风险外，考虑到新冠疫情的重大国内外影响，公司重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）可能由国家主管机关负责定价、采购，以及出口销售。重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的利润率可能低于其他疫苗产品。
3、产能无法满足市场需求的风险
疫苗作为接种于健康人群的生物制品，安全性要求较高，生产工艺较为复杂，并需要满足国家药监部门的各项要求，大规模产线建设需要一定周期。即使公司重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）研发成功，也存在公司无法在特定时间内生产出足够数量的疫苗满足市场需求的风险，给公司产品销售带来不利影响。
4、新冠疫情在疫苗开发成功前结束，无法实现大规模商业销售风险
目前尚无法准确预计世界范围内新冠疫情的发展趋势和各个国家抵御新冠病毒肺炎工作的最终成效。如果新冠肺炎疫情在相关疫苗开发成功之前消除，则相关疫苗将很可能不会大范围用于人群接种，无法实现大规模商业销售。
特别提醒投资者重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在研发成功可能性、商业化和市场竞争方面存在较大风险，投资者在作出投资决策时应当充分考虑新冠病毒肺炎疫苗相关的疫情相关风险以及技术、生产、市场风险，审慎研判发行定价的合理性，理性做出投资决策。
”问题2
2.1对于非一类生物制品，发行人研发支出资本化的会计政策为：在实质开展临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足准则规定的五项条件予以资本化。报告期内，进入开发阶段之后、符合资本化条件的研发支出，发行人又区分研发支出类型进行了不同的处理，资本化处理的研发支出为临床试验研究与监查费等直接与具体项目临床试验相关的外部机构费用；其他研发支出则进行了费用化处理，例如职工薪酬及股权激励费用、耗用的原材料。
针对非一类生物制品及其研发支出的资本化政策：（1）请说明并披露上述按研发支出类型进行资本化或费用化的不同处理，是否属于公司报告期及未来均予执行的会计处理原则，或者公司在报告期内的阶段性做法；（2）针对非一类生物制品临床阶段的研发风险，请梳理说明招股说明书及问询函回复的相关内容是否存在矛盾；一方面，针对临床研发阶段的不确定性，招股说明书披露，“DTcP等疫苗还处于临床一期研发阶段，未来研发进度有较大不确定性”；回复也引用了国外统计资料，预防用非 1 类生物制品从开始临床一期到成功上市的成功率为 54.0%；另一方面，在论证研发支出资本化会计政策合规性时，又将实质开展临床试验（即实质开展临床一期试验）时作为进入开发阶段的时点，并认为临床一期和二期“除了不可抗力因素外，风险和不确定性相对较小”。（3）请说明发行人在研的非一类生物制品临床试验不同阶段的预计主要差异，包括计划各阶段研发支出、时间周期、试验群体范围和人数、试验方式、研发和工艺难度、临床试验的主要难点、同类竞品研发周期及研发成功率等，并说明发行人将实质开展临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点，是否合规、谨慎；在进入此时点后的资本化条件分析论证中，发行人称需按既定标准审慎论述判断；请补充说明并披露在分析论证中上述标准能否以及如何具体反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险。
请保荐机构和申报会计师对上述事项予以核查，并发表明确核查意见。
2.2在非一类生物制品（即生物制品仿制药）相关研发支出资本化的相关回复中，认为实质开展临床后、在临床试验阶段面临的风险和不确定性相对较小：“公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目的临床试验方案均为I期试验达到主要研究终点后即进入III期试验。I期主要研究目的为初步评价产品安全性，III期主要研究目的为在更大样本量上评价产品安全性及免疫原性。此类产品国内或国外市场上已有同类品种上市，对其安全性和免疫原性的研究相对较为深入，具有明确、公认的的血清学替代终点，临床试验的设计和开展也具有较多的经验和资料可循。对于进入临床阶段的所有产品，公司研发团队均已在早期POC研究、CMC研究、药效学研究和安全性评价等临床前研究阶段解决了各项关键研发和工艺难关，并充分考虑了未来临床试验阶段面临的难点”。
针对上述回复，请说明以下第（1）（2）事项是否属实，如是，请说明是否充分考虑上述两事项以及第（3）项，并准确披露非一类生物制品临床阶段的不确定性，在实质开展临床试验时作为进入开发阶段的时点是否谨慎：（1）从生物制品的仿制特性来看，生物制品免疫人群为健康人群，同时生物制品有效成分为蛋白质独特结构，其复杂的作用方式难以准确复制，生物制品仿制存在差异的潜在风险。和化学仿制药相比，生物制品仿制药研发周期长、临床试验要求高、研发费用高，整体研发难度远远高于化学仿制药。（2）从生物制品注册监管而言，与化学药的差异化监管要求不同，现行《药品注册管理办法》对于非一类生物制品与创新型疫苗和改良型疫苗的审批要求区别较小，注册环节仍要求提供全面的药学研究资料，包括药学研究综述、原材料研究资料、工艺研究资料、试制品质量检定研究等资料。（3）公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目的临床试验方案均为I期试验达到主要研究终点后即进入III期试验；请对照药品临床试验和注册管理相关的规定，说明非一类生物制品不开展II期试验需要满足的条件，同类已上市竞品、已进入或完成III期试验的竞品是否也未开展II期试验，发行人上述四项疫苗从I期直接进入III期，能否说明实质开展临床后、在临床试验阶段面临的风险和不确定性相对较小。
请保荐机构和申报会计师就上述事项发表核查意见。
回复：
2.1非一类生物制品及其研发支出的资本化政策
一、请说明并披露上述按研发支出类型进行资本化或费用化的不同处理，是否属于公司报告期及未来均予执行的会计处理原则，或者公司在报告期内的阶段性做法
公司根据《企业会计准则第6号—无形资产》相关规定，明确规定了划分研究阶段和开发阶段的具体标准以及满足资本化的条件。资本化的开发支出包括临床试验研究与监查费、血清抗体检测费等直接与具体项目临床试验相关的外部机构费用；而职工薪酬及股权激励费用、耗用的原材料和周转材料、测试费、折旧和摊销费、租赁费、办公费及水电费、差旅费及交通费等，出于公司研发投入分项目的归集和核算的精细度的考虑，管理层基于谨慎性原则，将其进行了费用化处理。
公司参考生物医药行业上市公司会计处理方式，结合公司研究与开发活动的实际情况，将非一类生物制品划分开发阶段支出的具体标准，从“非一类生物制品，在实质开展临床实验时作为进入开发阶段的时点，满足上述五项条件予以资本化。”调整为“非一类生物制品，在实质开展III期临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足上述五项条件予以资本化。”
鉴于影响金额较小，公司不作追溯调整，于2020年6月30日中期财务报告中将全部I期研究费用211.34万元作如下调整：
借：研发费用 211.34万元
贷：开发支出 211.34万元《企业会计准则—基本准则》第十五条规定：同一企业不同时期发生的相同或者相似的交易或者事项，应当采用一致的会计政策，不得随意变更。因此，公司非一类生物制品研发支出的会计处理原则，包括资本化政策，严格按照《企业会计准则》的要求在报告期及未来一贯执行。对于非一类生物制品，公司一贯坚持“非一类生物制品，在实质开展III期临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足上述五项条件予以资本化”的标准。
公司已在招股说明书“第八节 财务会计信息与管理层分析”之“十、财务状况分析”之“（一）资产结构”之“3、非流动资产构成及其变化分析”之“（5）开发支出”补充披露如下：
“
资本化的开发支出包括临床试验研究与监查费、血清抗体检测费等直接与具体项目临床试验相关的外部机构费用。其他研发支出则进行了费用化处理，例如职工薪酬及股权激励费用、耗用的原材料。上述按研发支出类型进行资本化或费用化的不同处理是公司一贯执行的会计处理原则。
”
二、针对非一类生物制品临床阶段的研发风险，请梳理说明招股说明书及问询函回复的相关内容是否存在矛盾
（一）关于问询函回复的研发风险描述
由于国内监管机构并不强制要求研发机构披露临床失败及暂缓信息，研发机构亦鲜有主动披露项目失败进展，因此问询函回复主要借鉴国外关于研发成功率的统计研究，对于预防用非1类生物制品，根据论文《Deciding between biobetterversus biosimilar development options based on net present value calculations》统计，非1类生物制品从开始临床一期到成功上市的成功率为54.0%。上述成功率属于国外统计样本均值数据，对于公司而言，成熟的技术平台和研发体系以及来自全球领先的生物制药公司的资深科学家和管理团队能够使得公司通过降低研发项目试错概率、提高研发策略弹性及研发资源有效性等手段进一步提高研发项目的成功率，从而降低研发不确定性。对于公司已实质进入临床的管线产品，前期均已在合适的动物模型下评价该产品的免疫原性，并取得足够可靠的数据支持在人体进行有效性和安全性研究，因而在问询回复中描述为临床阶段的I期和II期阶段，除了不可抗力因素外，风险和不确定性相对较小，在剂量、程序等明确的情况下可与监管机构沟通免于进行II期临床研究，研发失败风险总体相对较低。
（二）关于招股说明书的研发风险描述
公司在招股说明书“重大事项提示”之“二、作为从事疫苗研发公司的具体产品情况及相关风险”披露：
“
（四）婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、PCV13i疫苗、PBPV疫苗还处于临床一期研发阶段，未来研发进度有较大不确定性
公司核心产品婴幼儿用DTcP和DTcP加强疫苗、PCV13i疫苗、PBPV疫苗目前均处于I期临床试验，产品的安全性和有效性还未得到临床试验结果的验证。临床试验中间任意环节的结果不达要求或存在导致预期外变化的事件发生，都可能造成在研产品进度的终止或推迟，因此存在研发进度不如预期或失败的风险。
”
（三）两处研发风险披露的区别
问询函回复中描述的“除了不可抗力因素外，风险和不确定性相对较小”主要评价研发项目的临床试验阶段是否成功，而招股说明书中描述的“未来研发进度有较大不确定性”除了评价研发项目临床试验是否成功存在不确定性以外，临床受试者招募进展、临床试验中心选择、NDA申请进度及未来市场竞争格局变化影响的商业化进度亦会对项目的整体研发进度产生不确定因素，从而导致未来研发进度有较大不确定性。综上，招股说明书及问询函回复关于研发风险及不确定性的相关描述不存在矛盾。
三、请说明发行人在研的非一类生物制品临床试验不同阶段的预计主要差异，包括计划各阶段研发支出、时间周期、试验群体范围和人数、试验方式、研发和工艺难度、临床试验的主要难点、同类竞品研发周期及研发成功率等，并说明发行人将实质开展临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点，是否合规、谨慎；在进入此时点后的资本化条件分析论证中，发行人称需按既定标准审慎论述判断；请补充说明并披露在分析论证中上述标准能否以及如何具体反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险。
（一）请说明发行人在研的非一类生物制品临床试验不同阶段的预计主要差异，包括计划各阶段研发支出、时间周期、试验群体范围和人数、试验方式、研发和工艺难度、临床试验的主要难点、同类竞品研发周期及研发成功率等，并说明发行人将实质开展临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点，是否合规、谨慎
截至本回复报告出具日，公司已进入临床试验的在研非一类生物制品具体如下：
已进入临床试验的在研 生物制品分类 目前进展阶段
非一类生物制品
MCV2 预防用生物制品3类 临完成床发试验补，已全通部过临完成床试，已验现提场交核ND查A，
MCV4 预防用生物制品6类 临获准床试进验入加已快全部审评结束程，序已提交NDA并
DTcP 预防用生物制品4类 临床I期进行中
PCV13i 预防用生物制品3类 临床I期进行中
上述产品在临床试验不同阶段的预计主要差异如下：
临床试验不同阶段预计主要差异
临床 自取得临床批件至实质开展
产品 试验 临床试验相 临床或报告期末的研发费用
阶段 时间 试验群体 人数 试验方式 研发和工艺难度 临床试验主要难点关研发支出（此部分费用进入研发费
用，未进行资本化处理）
Ⅰ期 112.53万元 2017.01-2017.06 3以月上龄及 96 开放、单臂 低筛选条件较多，入组比例
124.79万元（自2015年12 主要难度： 战样；本量研究较大设，计招较募为具复有杂挑，
MCV2 月获得临床批件至2017年1 （1）公司产品不含动 使用多种对照疫苗，并探
Ⅲ期 1,564.75万元 月实质性开展临床） 2017.03-2018.08 3-23月龄 1,932 随苗机对、照盲法、同类疫物源成分及苯酚等， 索了多种免疫程序，涉及
产品安全性更优； 加强免疫研究，周期长，
（2）多糖分子量稳定 受试者依从性管理具有
性研究； 挑战。
Ⅰ期 98.81万元 2017.01-2017.06 3月龄及 96 开放、单臂 解决方案： 低筛选。国条内件尚较无多同，类入组上市比疫例
以上 利用公司“多糖蛋白 苗，可参考资料相对少。
242.25万元（自2015年12 结合技术”核心技术 临床样本量大，招募具有
MCV4 月获得临床批件至2017年1 平台，优化了多糖发 挑战；研究设计较为复
月实质性开展临床） 酵工艺参数，多糖产 杂，使用多种对照疫苗，
Ⅲ期 1,964.82万元 2017.03-2018.08 周3月岁龄-6 2,520 苗随对机、照盲法、同类疫量显著提高。 并探索了多种免疫程序，
涉及加强免疫及持久性
研究，周期长，受试者依
从性管理具有挑战。
I、III期预算 主要难度： 研究现场招募具有挑战；
金额约 （1）传统的百白破联 相较其他疫苗，百白破三2,621.68万元（自2018年1预计2020年完成 2月龄-6 随机、盲法、阳性疫 合疫苗为共纯化苗， 联苗的副反应较高，可能
DTcP Ⅰ期 6,000-7,000 月获得临床批件至 2019 年 Ⅰ期临床试验 岁 400左右 苗对照 产量低，批间一致性 会引起不良反应，现场管
万元，其中I 年末） 差且副反应高，康希 理有挑战。研究设计较为
期占比约 诺DTcP产品为组分 复杂。
8-1-24
临床试验不同阶段预计主要差异
临床 自取得临床批件至实质开展
产品 试验 临床试验相 临床或报告期末的研发费用
阶段 时间 试验群体 人数 试验方式 研发和工艺难度 临床试验主要难点关研发支出（此部分费用进入研发费
用，未进行资本化处理）
10-15%，进行 苗，含百日咳三种抗
费用化处理 原（FHA、PRN和PT）、
白喉类毒素和破伤风
类毒素，其中百日咳
三组分表达量是工艺
过程中的难点和关键
点；
I、III期预算 产（品2）放百行日的咳有效效力性作指为
金额约 预计2021年完成 标，是在DTcP疫苗产 样本量较大，研究现场招
6,000-7,000 DTcP加强疫苗Ⅲ 品中也是普遍存在的 苗募具，百有白挑破战三；联相较苗的其他副疫反
Ⅲ期万元，其中III 期临床试验；预 2月龄-6 3,500左 随机、盲法、阳性疫 技术难点。 应较高，可能会引起不良
期占比约 计2022年完成 岁 右 苗对照 解决方案： 涉反及应加，现强免场管疫及理持有挑久战性。
85-90%，进行 DTcP Ⅲ期临床 通过基因工程手段构 研究，周期长，受试者依
资本化处理 试验 建高了了抗基因原工表程达量菌，，提极从性管理具有挑战。
大地降低了成本。并
通过优化工艺，提高
了产品的效力，且使
得安全性也有很好的
保障。
I、III期预算 主要难度： 研究设计较为复杂。免疫
金额约 3,874.56万元（自2019年4 （1）作为整体工序较预计2020年完成6周龄及 随机、盲法、阳性疫
PCV13i Ⅰ期 10,000-11,000 月获得临床批件至 2019 年 Ⅰ期临床试验 以上 200左右 苗对照 周为复期杂较的长，疫涉苗，及生近产原性评价需采集的血样
万元，其中I 年末） 2,000项指标检测。研 量较其他疫苗多，婴幼儿
13 采血难度大。期占比约发过程要确保 个纯
8-1-25
临床试验不同阶段预计主要差异
临床 自取得临床批件至实质开展
产品 试验 临床试验相 临床或报告期末的研发费用
阶段 时间 试验群体 人数 试验方式 研发和工艺难度 临床试验主要难点关研发支出（此部分费用进入研发费
用，未进行资本化处理）
5-10%，进行 1化3多个糖结、合载原体液蛋以白及、成
费用化处理 品均满足质量标准；
（2）针对13个血清
型的多糖需要开发13
个结合工艺以保证每 样本量大，婴幼儿受试者I、III期预算
金额约 一免个疫保血护清型的均效果能达。到为究主程序，招较募为具复有杂挑，免战疫；原研
10,000-11,000 预计2022年完成 6周龄及 4,500左 随机、盲法、阳性疫 解决方案： 性评价需血较多，婴幼儿
Ⅲ期 万元，其中III Ⅲ期临床试验 以上 右 苗对照 依托公司结合技术优 采血难度大，涉及加强免
期占比约 势和多年项目经验， 疫及持久性研究，周期
90-95%，进行 研发团队成功解决了
资本化处理 各项技术难题，在动 长，受试者依从性管理具
物模型上多个血清型 有挑战。
免疫原性优于原研产
品。
上述产品国内同类竞品进入临床阶段后的各阶段周期及最新状态情况（反映研发成功率或临床进度）如下：产品名 临床试验获批 竞品进入临床 竞品进入临 竞品进入临 竞品NDA 竞品NDA 竞品目前
称 国内同类竞品 竞品所属疫苗公司 时间 一期公示时间 床二期公示 床三期公示 申报公示时 获批公示时 最新阶段
时间 时间 间 间 状态
冻干A群C群脑膜炎球菌多糖结合 沃森生物 2005年9月 - - - 2007年9月 2009年1月 已上市
疫苗
MCV2 冻干A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 罗益生物 2005年5月 - - - 2006年3月 2006月年12 已上市
A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 智飞生物 - - - - - 2008年3月 已上市
8-1-26
产品名 临床试验获批 竞品进入临床 竞品进入临 竞品进入临 竞品NDA 竞品NDA 竞品目前
称 国内同类竞品 竞品所属疫苗公司 时间 一期公示时间 床二期公示 床三期公示 申报公示时 获批公示时 最新阶段
时间 时间 间 间 状态
A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 祥瑞生物 2005年3月 - - - 2008年7月 2011年2月 已上市
冻干AC群脑膜炎球菌结合疫苗 武汉生物制品研究所 2011年8月 2014年4月 - 2014年3月 - - III期
A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 欧林生物 2015年9月 - - 2016年9月 - - III期
冻干A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 华兰生物 2016年12月 - - 2018年9月 - - III期
A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 成都生物制品研究所 2014年9月 2016年9月 2017年7月 - - - II期
A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 成大天和生物 2017年11月 2019年10月 - - - - I+III期
ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗 民海生物 2013年5月 - - 2014年4月 - - III期
ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合 智飞生物 2014年10月 2016年4月 2018年12 - - - II期
MCV4 冻疫干苗A群C群Y群W135群脑膜炎 2015月年10
球菌结合疫苗 兰州生物制品研究所 2013年7月 2015年5月 月 - - - II期
ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合 沃森生物 2015年2月 2018年1月 - - - - I期
疫苗
吸附的白喉、破伤风、非细胞性百
日咳和灭活脊髓灰质炎疫苗结合b 赛诺菲巴斯德 - - - - - - 已上市
DTcP 型吸流附感无嗜细血胞杆百菌(三疫组苗分)白破联合疫
苗 北京天坛生物 2016年12月 2019年6月 - - - - I期
吸附无细胞百白破联合疫苗 武汉生物制品研究所 - 2019年5月 - - - - I期
十三价肺炎球菌结合疫苗 辉瑞 2016年1月 - - - 2014年4月 2016月年11 已上市
PCV13i 13价肺炎球菌多糖结合疫苗 沃森生物 2015年4月 - - - 2018年2月 2020年1月 已上市
13价肺炎球菌结合疫苗 民海生物 2014年6月 - - 2016年9月 2019年12 - NDA申请
月
8-1-27
产品名 临床试验获批 竞品进入临床 竞品进入临 竞品进入临 竞品NDA 竞品NDA 竞品目前
称 国内同类竞品 竞品所属疫苗公司 时间 一期公示时间 床二期公示 床三期公示 申报公示时 获批公示时 最新阶段
时间 时间 间 间 状态
13价肺炎球菌结合疫苗 兰州生物制品研究所 2015年9月 2016年7月 2016年9月 2019年9月 - - III期
13价肺炎球菌结合疫苗 科兴控股 2015年2月 2018年4月 - - - - I期
1体3)价肺炎球菌结合疫苗(多价结合 成都安特金生物 2018年1月 2020年4月 - - - - I期
数据来源：NMPA、CDE网站，临床时间采用公示备案时间，部分数据未能查到。
8-1-28
DTcP和PCV13i的研发支出资本化预算金额显著高于MCV的原因及合理性：
根据公司资本化政策，对于非一类生物制品，在实质开展III期临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足准则规定的五项条件予以资本化，资本化的开发支出包括临床试验研究与监查费、血清抗体检测费等直接与具体项目临床试验相关的外部机构费用，MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i均采用相同的资本化会计政策。
根据上述会计政策，公司MCV2、MCV4的资本化金额和资本化率以及DTcP、PCV13i的预计资本化金额和资本化率情况如下表所示：
项目预算 I期支出（费用 III期支出（资本 资本化金额(万 资本化金额占
项目名称 （万元） 化处理）（万元）化处理）（万元） 元） 项目预算比例
（%）
MCV2 3,215.00 112.53 1,564.75 1,564.75 48.67
MCV4 6,052.00 98.81 1,964.82 1,964.82 32.47
6,000-7,000的 6,000-7,000的 预计约
DTcP 14,502.00 10-15%，预计约 85-90%，预计约 5,100-6,300 35.17-43.44
600-1,050 5,100-6,300
10,000-11,000的 10,000-11,000的
PCV13i 28,441.00 5-10% 90-95% 预计约 31.64-36.74
预计约 预计约 9,000-10,450
500-1,100 9,000-10,450
由上表可知，DTcP的预计资本化率为35.17%-43.44%，PCV13i的预计资本化率为31.64%-36.74%，与MCV的资本化率32.47%-48.67%不存在显著差异，但资本化预算绝对金额较大，DTcP 预计约 5,100-6,300 万元，PCV13i 预计约9,000-10,450万元，显著高于MCV2和MCV4，主要原因系：
（1）试验人数增加较多。MCV2的临床受试人数为2,028人，MCV4的临床受试人数为2,616人，而DTcP的预计临床受试人数为3,900人左右，PCV13i的预计临床受试人数为4,700人左右，较MCV增加较多；
（2）临床试验所用对照用疫苗更贵。DTcP和PCV13i临床试验所用对照用疫苗的市场价格相比MCV更高；
（3）方案设计复杂，研究周期长，且涉及持久性研究；
（4）血清型抗体检测数量更多导致的检测费上升；
（5）受试者招募难度和成本更高。DTcP 临床试验的预计副反应较高，PCV13i免疫原性评价需采集的血样量较多，使得受试志愿者招募成本和现场管理成本更高；
（6）DTcP和PCV13i临床时间较为后期，预计在2020年至2022年，物价水平提高和临床资源紧缺带来的临床试验成本预计会有所提高。
综上，DTcP和PCV13i的研发支出资本化预算金额较为合理。
通过上述表格信息可知，公司已进入临床试验的在研非一类生物制品分别为MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i。从取得临床批件至获批上市的研发周期来看，公司MCV2于2015年12月取得临床批件，2019年2月申报NDA，预计2020年获批上市，与同类竞品相比，已上市产品均为2011年以前获批，周期普遍较短，在研产品中武汉生物制品研究所、欧林生物及成都生物制品研究所的研发周期相比公司预计更长；公司MCV4于2015年12月取得临床批件，2019年11月申报NDA，预计2020年获批上市，同类竞品中尚无已上市产品，在研产品中民海生物、智飞生物及沃森生物的研发周期相比公司预计更长；DTcP与PCV13i分别于2018年1月与2019年4月取得临床批件，均已开展临床试验。总体而言，公司产品研发进度顺利，体现了公司高效的研发能力。
公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目的临床试验方案均为I期试验达到主要研究终点后即进入III期试验。I期主要研究目的为初步评价产品安全性，III期主要研究目的为在更大样本量上评价产品安全性及免疫原性。此类产品国
内或国外市场上已有同类品种上市，对其安全性和免疫原性的研究相对较为深入，
具有明确、公认的的血清学替代终点，临床试验的设计和开展也具有较多的经验
和资料可循。对于进入临床阶段的所有产品，公司研发团队均已在早期POC研
究、CMC研究、药效学研究和安全性评价等临床前研究阶段解决了各项关键研
发和工艺难关，并充分考虑了未来临床试验阶段面临的难点。
综上所述，在公司非一类生物制品实质开展III期临床试验时，对于后期在临床试验阶段面临的风险和不确定性相对较小，具备研发出具有实质性改进产品的基本条件，符合《企业会计准则》的相关规定，自此进入开发阶段是合规、谨慎的。
（二）在进入此时点后的资本化条件分析论证中，发行人称需按既定标准审慎论述判断；请补充说明并披露在分析论证中上述标准能否以及如何具体反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险。
发行人已在招股说明书“第八节 财务会计信息与管理层分析”之“十、财务状况分析”之“（一）资产结构”之“3、非流动资产构成及其变化分析”之“（5）开发支出”补充披露如下：
“
公司根据《企业会计准则第6号—无形资产》相关规定，制定了开发阶段支出五项资本化条件的具体标准，公司一类生物制品和非一类生物制品在进入开发阶段后均需按照下列标准审慎论述判断是否满足，满足资本化条件的予以资本化处理，否则予以费用化处理，具体标准如下：
资本化条件 具体标准 要求 在公司不同产品不同阶段的应
用举例
以MCV2、MCV4、PCV13i、DTcP
（1）技术来源于公司搭建的多糖蛋白结合技 为例，MCV2、MCV4、PCV13i使
术、蛋白结构设计和重组技术、腺病毒载体 用公司核心技术平台中的多糖
疫苗技术以及制剂技术四个核心技术平台， 蛋白结合技术、制剂技术，DTcP
研发团队编制技术可行性报告及POC概念验 使用公司核心技术平台中的蛋
证，管理层审批通过立项报告书。 需满足其一 白结构设计和重组技术、制剂
1、完成该项目 技术。
以使其能够使 （2）需要其他外部授权技术的，在达到项目
用或出售在技 预定用途前能获取持续的技术授权，公司开
术上具有可行 发环境与开发人员并能熟练掌握，项目组编 -
性 制技术可行性报告及POC概念验证，管理层
审批通过立项报告书。
以MCV2、MCV4、PCV13i、DTcP
（3）技术能达到项目预定用途设定的各项条 为例，非一类疫苗在实质性开
件。 需满足 展III期临床试验前已获得足
够可靠的数据初步证明有效性
和安全性。
2、管理层具有 以MCV2、MCV4、PCV13i、DTcP
完成该项目并 （1）公司具有完成该项目并使用或出售疫苗 为例，公司管理层具有完成
使用或出售疫 产品的意图，并在立项报告书中进行明确。 需满足 MCV2、MCV4、PCV13i、DTcP项
苗产品的意图 目并生产出售疫苗产品的意
图。
资本化条件 具体标准 要求 在公司不同产品不同阶段的应
用举例
以MCV2为例，已经上市的脑膜
炎球菌多糖疫苗（MPSV）和脑
膜炎球菌结合疫苗（MCV）的临
床使用经历表明，该类疫苗是
预防目标人群由脑膜炎球菌引
起的感染性疾病的有效方式之
（1）公司在立项阶段对该项目自身或生产的 一，国内脑膜炎球菌疾疫苗在
疫苗产品在未来的市场需求、市场竞争情况、 2岁以下儿童中的疫苗接种率
未来市场占有率等进行调研，并在研发过程 较高，但是目前主流接种品种
中根据产品市场整体发展趋势、该产品的竞 仍为多糖疫苗，亟需新一代临
争力等因素进行综合评估，通过未来销售情 床效果更好的脑膜炎球菌结合
况预测以确认该项目自身存在市场或运用项 疫苗进行代替。公司在研MCV2
目生产工艺所生产的疫苗产品存在市场。 项目旨在抓住国内脑膜炎球菌
疫苗品种升级的市场机会，为
3、能够证明该 中国市场提供安全性更好、免
项目将如何产 疫原性更强的脑膜炎球菌疫苗
生经济利益， 产品。与MCV2类似，MCV4、
包括能够证明 需满足 PCV13i、DTcP疫苗产品也有较
该项目生产工 大的市场空间。
艺所生产的疫 以Ad5-EBOV为例，Ad5-EBOV
苗产品具有市 是目标仅供应急使用及国家储
场推广能力 备的埃博拉病毒疫苗，应急用
途市场有限，需要在监管机构
指导下使用，近年集中爆发埃
博拉疫情为非洲地区，预计将
（2）公司具有对该项目自身或生产的疫苗产 不会于未来对公司的业务做出
品进行市场推广的能力，判断有能力满足销 重大商业贡献，未来能否出售
售所需的行政许可、招投标资格、销售渠道 取决于国家有关部门的采购安
等条件。 排。因此该项目产生经济利益
包括证明该项目生产工艺所生
产的疫苗产品具有市场推广能
力存在一定的不确定性，未能
满足该条件。对于MCV2、MCV4、
PCV13i、DTcP疫苗产品而言，
公司具有商业化市场推广的能
力。
4、有足够的技 （1）研发团队出具该项目的技术可行性报 以MCV2为例，公司的研发活动
术、财务资源 告，以确认公司现有4大技术平台以及现有 需满足 由世界一流的科学和管理团队
和其他资源支 专利或非专利技术足以支持该项目的开发， 领导，管理团队拥有来自全球
持，以完成该 并对可给予的技术支持进行持续评估。 制药或生物技术公司的深厚专
资本化条件 具体标准 要求 在公司不同产品不同阶段的应
用举例
项目的开发， （2）公司有充足现金流或有能力融资以完成 业知识，建立了完善的研发体
并有能力使用 该项目的后期开发，相关预算通过管理层审 需满足 系和人才队伍，能够为 MCV2
或出售该疫苗 批。 的后期开发、质量标准的提升、
产品 生产产业化进行持续的投入。
公司成立以来通过股权融资和
银行贷款等方式筹集资金。公
（3）公司有其他完成该项目开发并使用或出 司有足够的技术和财务资源完
售的其他资源。 需满足 成该无形资产的开发并有能力
使用或出售。与MCV2类似，对
于MCV4、PCV13i、DTcP，公司
也有完成开发并使用或出售的
技术、财务资源和其他资源。
5、归属于该项 公司对研发项目建立了相对完
目开发阶段的 （1）公司建立相对完善的内部控制体系并对 需满足 善的内部控制体系并对相关支
支出能够可靠 相关支出进行可靠计量。 出进行可靠计量。
地计量
上述资本化条件具体标准，系公司依据会计准则规定，结合疫苗研发实际执行中遇到的风险因素，综合考虑制定的具体标准。具体标准充分考虑不同疫苗产品在各临床研发阶段所面对的风险，公司预计未来将按照本标准执行。
”
以MCV产品为例，MCV产品实质性开展III期临床试验时，符合研发资本化具体标准，具体如下：
1、公司MCV产品基于自身结合平台技术和制剂技术，采用CRM197（白喉毒素无毒突变体）作为载体蛋白，安全性更高，同时优化了多糖发酵工艺参数，多糖产量显著提高，公司具有足够的技术保证MCV产品的顺利研发。
2、公司MCV产品旨在抓住国内脑膜炎球菌疫苗品种升级的市场机会，为中国市场提供安全性更好、免疫原性更强、保护范围更广的脑膜炎球菌疫苗产品。管理层具有完成MCV疫苗临床研究，开展MCV疫苗商业化销售的意图。
3、MCV疫苗具有明确的市场前景。公司已组建能够开展MCV商业化推广的销售团队。
4、公司具有完成MCV疫苗研发的技术、财务资源和其他资源支持。
5、归属于MCV项目开发阶段的支出能够可靠计量。
综上所述，虽然MCV项目研发存在一定的研发风险，在MCV研发实质性开展III期临床时，公司有能力完成MCV项目的研发，并在未来开展商业化推广，公司资本化条件具体标准已充分考量MCV的研发风险。
除MCV外，公司在采用上述具体标准判断不同在研疫苗是否满足研发费用资本化条件时，均充分考虑了该疫苗的研发风险。此外，其他进入临床阶段的在研非一类生物制品在实质性开展III期临床前，已完成临床前POC研究、工艺开发、质量标准确定、药效学研究、安全性评价和I/II期临床试验等阶段，研发风险与MCV基本一致，公司有能力完成后续研发。
四、请保荐机构和申报会计师对上述事项予以核查，并发表明确核查意见
保荐机构与申报会计师核查程序：
1、对管理层进行访谈，了解发行人研发支出资本化的会计政策，评估其是否符合企业会计准则的相关规定，是否为发行人一贯执行的会计政策。
2、查阅发行人《研发项目立项管理规程》、《委托检验（开发）合同及报告管理规程》、《会计管理制度》、《研发费用核算管理规程》等相关制度以及研发支出资本化会计政策，了解和评估发行人与研发支出资本化相关的关键内部控制。
3、获取在研项目研发支出明细，抽样检查合同、付款单据、发票等相关支持性文件，针对其中资本化的开发支出进一步查看开发支出是否发生在开发阶段，是否与开发活动相关，是否保持一致的会计处理。
4、查阅招股说明书和问询函回复中关于研发不确定性的相关描述，评价是否存在矛盾。
5、查阅已进入临床阶段的非一类生物制品项目的立项文件、项目预算、临床试验批件、临床启动会材料、临床申报材料、临床试验检测报告以及试验成功备案公示，了解临床试验不同阶段的预计主要差异；查阅NMPA和CDE网站等公开资料，了解同类竞品的研发周期和最新状态。访谈管理层、研发负责人、疾控中心主要研究者，结合上述程序评估公司非一类生物制品进入临床试验阶段后的研发风险和不确定性、管理层是否具有完成项目的能力、对于技术可行性的判断是否恰当，以评价发行人将实质开展III期临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点是否合规、谨慎。
6、获取管理层与临床专家对研发项目进入开发阶段后是否满足资本化的5个条件专项报告，审慎复核管理层对于进入开发阶段时是否满足资本化五项条件的判断是否谨慎合理，能否以及如何具体反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险，评估发行人将资本化会计政策应用于不同的疫苗产品时，是否遵循一贯既定的标准和原则。
经核查，保荐机构与申报会计师认为：按研发支出类型进行资本化或费用化的处理是公司报告期及未来均一贯执行的会计处理原则；招股说明书及问询函回复关于研发不确定性的相关描述不存在矛盾；发行人将实质开展III期临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点合规、谨慎；发行人关于资本化条件分析论证的既定标准能够反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险。
2.2非一类生物制品临床试验阶段面临的风险和不确定性分析
一、从生物制品的仿制特性来看，生物制品免疫人群为健康人群，同时生物制品有效成分为蛋白质独特结构，其复杂的作用方式难以准确复制，生物制品仿制存在差异的潜在风险。和化学仿制药相比，生物制品仿制药研发周期长、临床试验要求高、研发费用高，整体研发难度远远高于化学仿制药。
与化学药相比，生物制品有效成分多为生物大分子，例如蛋白、单抗及其与小分子的组合等，其复杂程度较高。生物制品临床前研究中的实验设计、生产工艺和质量控制过程及结果尤为重要，而这些过程一般为各企业的know-how（技术秘密），需要反复摸索工艺条件、逐级放大、多环节多项目检定、建立合适的药效学研究动物模型及方法并与同类产品进行比较、确定目标剂量及给药程序并进行验证、完成安全性评价等。上述临床前研究过程复杂、涉及多学科领域且因产品特性不同而差异较大。但在完成上述复杂的临床前研究工作并与已上市的同类产品进行了比较研究确证后，非一类生物制品的临床研究相对有据可循。由于目前国内外临床试验均需在有关备案平台上进行登记（如clinicaltrials.gov、国家药品审评中心（CDE）登记平台等），同类制品的既往临床试验设计均为公开信息，加上非一类生物制品绝大部分均已有公认的免疫原性替代终点，世界卫生组织（WHO）也有明确的立场文件和技术报告指南（TRS）指导文件。
化学仿制药在临床试验中需与原研药进行生物等效性研究，有效性必须达到一致的评价指标。非一类生物制品仅需与同类对照药品（不强制要求使用原研药）进行非劣效比较（统计学上非劣效界值δ=-0.10，计算试验组和对照组抗体阳转率差值的95% CI，如果95% CI的下限>-10%，则认为非劣效结果成立）。
因此非一类生物制品在完成了临床前复杂的药学研究和与同类产品的一致性比较并经安全性评价，确证了其安全性的前提下，临床试验的设计和实施均较为成熟且风险较低。如企业的研发能力较强、经验丰富、对生物制品具有深度的理解且产品设计的完整科学，则可以进一步确保非一类生物制品临床试验的成功率。
综上所述，生物制品临床前研究与临床试验过程复杂，生产工艺和质量控制过程及结果尤为重要，整体研发难度远高于化学仿制药。
二、从生物制品注册监管而言，与化学药的差异化监管要求不同，现行《药品注册管理办法》对于非一类生物制品与创新型疫苗和改良型疫苗的审批要求区别较小，注册环节仍要求提供全面的药学研究资料，包括药学研究综述、原材料研究资料、工艺研究资料、试制品质量检定研究等资料。
现行《药品注册管理办法》（2007）对于预防用生物制品的分类如下：
1.未在国内外上市销售的疫苗。
2.DNA疫苗。
3.已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。
4.由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。
5.采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。
6.已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。
7.采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。
8.与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。
9.更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。
10.改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。
11.改变给药途径的疫苗。
12.改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。
13.改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。
14.扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。
15.已有国家药品标准的疫苗。
2020年7月1日起施行的《药品注册管理办法》中对生物制品的分类为：生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品（含生物类似药）。
按照现行《药品注册管理办法》（2007），对于预防用非一类生物制品与预防用一类生物制品在注册环节要求提供的申报资料从项目数量上看无重大区别，具体包括：
序号 申报资料项目 需要阶段
1 综述资料 申请临床试验、
2 研究结果总结及评价资料 完成临床试验后
均需报送
3 生产用菌（毒）种研究资料
4 生产用细胞基质研究资料
5 生产工艺研究资料
6 质量研究资料，临床前有效性及安全性研究资料
7 制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献 申请临床试验报
8 临床试验申请用样品的制造检定记录 送
9 初步稳定性试验资
10 生产、研究和检定用实验动物合格证明
11 临床试验计划、研究方案及知情同意书草案
12 临床前研究工作总结
13 国内外相关的临床试验综述资料
14 临床试验总结报告
15 临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面 完成临床试验后
的工作总结及试验研究资料 报送
16 确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料
17 对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据，以及
修改后的制造及检定规程
18 连续三批试产品的制造及检定记录
虽然预防用非一类生物制品与预防用一类生物制品在注册环节要求提供的申报资料从项目数量上看无重大区别，但在实际临床与注册审评环节的要求差异巨大，主要体现在：
1、预防用一类生物制品指未在国内外上市销售的疫苗（即创新型疫苗）：
（1）此类疫苗尚无同类产品，因此无法进行临床前与同类产品的药效学比较研究；
（2）临床方面，由于没有免疫原性血清替代指标，因此需要根据不同疾病发病率以及满足注册要求所需要达到的保护率，进行大规模人群保护力研究，样本量常常为几万人至十几万人，III 期临床试验时间也更久，例如：厦门大学和厦门万泰沧海生物技术有限公司合作开发的一类生物制品重组戊型肝炎疫苗（大肠埃希菌）进行了11.3万人的保护力研究，整体临床试验持续了8年多；辉瑞的13价肺炎球菌多糖结合疫苗进行了超过10万人的临床试验，历时时间超过8年；
（3）由于其创新性，有可能尚无合适的动物模型进行安全性和有效性的评价，即使在动物模型中进行了药效学研究，其结果有时无法替代人体中的效果，例如 HIV 疫苗研究过程中证实在动物模型上可以产生抗体，但在人体中效果较差，因此在经过最终的大规模人群保护力研究之前，批准风险较高；
（4）临床前安全性和有效性评价通常除小鼠、豚鼠外，还要选择非人灵长类动物进行充分的药理毒理验证，例如重组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）、结核病加强疫苗均在非人灵长类中进行了多次重复给药毒性试验和攻毒试验。
（5）由于产品创新性较高，因此在工艺开发和规模放大方面存在诸多不确定因素，且国内外尚无标准品以及成熟的检测方法用于评价，需要耗费较长的时间确定生产工艺和检定规程。
（6）从审批的角度，预防用一类生物制品存在诸多不确定性，因此往往要求对产品进行全方位的特性研究，如有效成分结构的全面解析等，且审评专家对预防用一类生物制品的把握程度相对缺乏经验，往往会多次召开专家咨询会，就诸多不能确定的问题进行讨论并要求补充相关研究资料。
2、预防用非一类生物制品为境内或境外已上市疫苗产品的同类产品或改良产品：
（1）此类疫苗的研发基础较为成熟，且可与已上市的同类产品进行药效学比较研究。
（2）临床方面，首先由于已有同类产品上市，且疾病流行情况较清晰，因此往往具有免疫原性血清替代指标，无需进行保护力研究，III 期临床样本量根据覆盖年龄组的范围通常为几百到几千人，III期临床试验耗用时间也相对更短，例如，本公司研制的MCV2和MCV4 Ⅲ期临床样本量分别为1,932人和2,520人，历时仅约18个月；成都欧林生物科技股份有限公司研制的A群C群脑膜炎球菌结合疫苗III期临床样本量为1,949人，历时仅约18个月；玉溪沃森研制的13价肺炎球菌多糖结合疫苗Ⅲ期临床样本量为2760人，历时约24个月。其次由于有可选用的同类产品，因此要求进行非劣效比较（统计学上非劣效界值δ=-0.10，计算试验组和对照组抗体阳转率差值的 95% CI，如果 95% CI 的下限>-10%，则认为非劣效结果成立），只要在血清学替代指标上不劣于对照疫苗水平，即可满足注册需求；
（3）由于已有同类产品上市应用多年，安全性得到充分的验证，因此按照法规要求临床前安全性评价仅在小鼠、大鼠等动物体内进行即可，如公司的MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i等产品；
（4）有成熟的动物模型用于药效学研究，且有效性在已上市的同类疫苗Ⅲ期临床试验中已得到了验证，证实了人体与动物数据的相关性。当动物模型中多次重复的药效学研究数据达到要求时，产品开发成功概率较高；
（5）由于同类上市疫苗的研发过程中已经确定了相对稳定的生产工艺并经过多批次大规模的重复验证，因此工艺可行性高，易进行规模放大，且可以从国内和国际权威机构购入标准品、评价方法经多年验证，研发风险远低于创新性疫苗。
综上所述，现行《药品注册管理办法》对于预防用一类生物制品与非一类生物制品要求提交的资料项目基本一致，但两者研究深度及实际审评把握尺度要求差异巨大，因此预防用非一类生物制品的审批难度和不确定性相较于预防用一类生物制品更低，其进入临床试验后最终获得注册批准的成功率远高于一类生物制品。
三、公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目的临床试验方案均为I期试验达到主要研究终点后即进入III期试验；请对照药品临床试验和注册管理相关的规定，说明非一类生物制品不开展II期试验需要满足的条件，同类已上市竞品、已进入或完成III期试验的竞品是否也未开展II期试验，发行人上述四项疫苗从I期直接进入III期，能否说明实质开展临床后、在临床试验阶段面临的风险和不确定性相对较小。
（一）非一类生物制品不开展II期试验需要满足的条件
目前没有明确的文件对非一类生物制品不开展 II 期试验需满足的条件进行规定，企业结合已上市的同类产品，并在前期药学、药效学及药理毒理等研究的基础上，与CDE进行充分沟通后，经审评专家评估认为剂量设计合理，无需探索剂量，可在I期试验结束后进入III临床。
公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目在临床前充分的药学、药效学及药理毒理等研究的基础上，与药审专家就临床试验方案均进行了充分沟通并得到了认可，确定了完成I期临床试验后直接进入III期临床的方案。
（二）其他疫苗公司非一类生物制品未开展II期研究的情况
包括公司竞品在内，其他疫苗公司非一类生物制品未开展 II 期研究的情况主要有：
分类 企业 名称 分类 状态 备注
仅开展Ⅰ/ 华兰生物疫苗有限 四价流感病毒裂解 非一类生物制品 上市 有替代终点指标
Ⅲ临床试 公司 疫苗
验即通过 武汉生物制品研究 四价流感病毒裂解 非一类生物制品 上市 有替代终点指标
NMPA批 所有限责任公司 疫苗
准上市的 云南沃森生物技术 13 价肺炎球菌多糖 非一类生物制品 上市 有替代终点指标
疫苗 股份有限公司 结合疫苗
正在进行 武汉生物制品研究 冻干 AC 群脑膜炎 非一类生物制品 Ⅰ/Ⅲ期临床 有替代终点指标
中未开展 所有限责任公司 球菌结合疫苗 试验完成
Ⅱ期的疫 成都欧林生物科技 A群C群脑膜炎球 非一类生物制品 申请上市 仅开展Ⅲ期临床，
苗临床试 股份有限公司 菌结合疫苗 有替代终点指标
验 华兰生物疫苗有限 冻干A群C群脑膜 非一类生物制品 Ⅲ期临床试 仅开展Ⅲ期临床，
公司 炎球菌结合疫苗 验进行中 有替代终点指标
冻干A群C群脑膜 非一类生物制品 已完成Ⅰ、Ⅲ 有替代终点指标
康希诺生物股份公司 炎球菌结合疫苗 期临床试验，
ACYW135 群脑膜 非一类生物制品 目 前 正 在 有替代终点指标
炎球菌结合疫苗 NDA审评中
从上表可知，国内其他疫苗企业的获批或在研非一类生物制品也同样存在完成I期临床试验后即直接进入III期临床试验的情况。
发行人的MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i在临床前研究过程中进行了充分的安全性、药效学评价及药理毒理等研究，同时与参照品相比显示出相同或优于同类产品的相关指标。对于剂量进行了合理设计，经与CDE药审专家就临床试验方案进行沟通并获得认可，可在I期临床试验结束后，免于II期临床试验，直接进入III期临床试验。发行人的研发能力较强、经验丰富、对生物制品具有深度的理解且产品设计的完整科学，因此在实质开展临床后面临的开发风险和不确定性较小。
（三）与公司采用类似资本化会计政策的生物医药公司
其他已上市或拟上市的生物医药公司中，以临床批件/进入临床试验作为开发阶段时点的公司具体有：
公司名称 研究阶段和开发阶段划分标准
沃森生物 将仿制药品项目（疫苗、单抗药物）是否取得临床批件作为划分研究
（300142.SZ） 阶段和开发阶段支出的时点。
华兰生物 研究阶段和开发阶段具体划分标准以取得有关管理部门的临床试验
（002007.SZ） 批准文件（临床试验批件）为准。
天坛生物 取得国家药监局《临床试验批件》之后至获得新药证书之前，该阶段
（600161.SH） 所足五发生项原的支则出，管该理阶段层所应从根据事五的工项作原则为开进发行判阶段断并出具专项报告，如满
成大生物 对于仿制疫苗将开始进行临床研究做为资本化时点，将取得临床批件
（科创板在审企业，并开始进行临床研究之前的研发费用进行费用化处理，之后发生的费
6007辽39宁.SH成控大股子用进行资本化处理。如外购技术已有相关外部确认文件（如临床批
公司） 件），则将外购技术款进行资本化处理
复宏汉霖
（02696.HK，复星 就生物类似产品而言，研究阶段支出为药物一期临床试验开始前产生
医药600196.SH控 的所有支出。开发阶段支出为药物一期临床试验开始后产生的所有支
股子公司，已公告拟出。
申报科创板上市）
上述公司中，成大生物、复宏汉霖的资本化政策为开展I期临床试验，沃森生物、华兰生物以取得临床批件作为划分开发阶段时点，均较公司资本化时点更靠前。综上所述，鉴于公司非一类生物制品在实质开展III期临床试验时面临的风险和不确定性相对较小，加之有其他上市或拟上市公司采用类似的资本化会计政策，总体而言，公司研发费用资本化会计政策谨慎，符合行业惯例及《企业会计准则》规定。
四、请保荐机构和申报会计师对上述事项予以核查，并发表明确核查意见
保荐机构与申报会计师核查程序：
1、对发行人研发负责人进行访谈，查阅相关文献及《药品注册管理办法》等法规政策，了解生物制品仿制药与化学仿制药的研发难度、生物制品注册的监管政策以及非一类生物制品与一类生物制品申报资料的不同要求；
2、查阅与生物制品临床试验监管相关的法规政策，并访谈发行人研发负责人，了解非一类生物制品不开展 II 期试验需要满足的条件以及临床阶段的风险和不确定性，并通过CDE等公开途径查询其他疫苗产品是否开展II期试验研究。
3、通过查询已上市或拟上市生物医药公司的年度报告、招股说明书，了解其他生物医药公司的资本化会计政策，评价发行人与其是否存在重大差异，是否符合行业惯例，是否符合《企业会计准则》规定。
经核查，保荐机构与申报会计师认为：公司已充分考虑上述事项（1）（2）以及第（3）项，非一类生物制品实质开展III期临床试验时面临的风险和不确定性相对较小，将实质性开展III期临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点谨慎，符合行业惯例及《企业会计准则》规定。
问题3
申请材料显示，发行人疫苗产品尚未进行市场化销售，最临近商业化进度的产品为MCV2及MCV4发行人预计了公司MCV2、MCV4的2020年至2023年销售额，根据上述预计区间的下限计算，2020年至2023年发行人此两类产品实现的销售额将分别为0、5亿元、8.5亿元、14亿元。
（1）发行人在测算公司MCV4未来销售额时，基本假设包括“在公司产品上市完成三个完整销售年度前，市场中预计不会有新进入的MCV4竞品”，请结合其他公司在研产品的进度、发行人处于相同进度时的后续研发周期等，说明上述假设的合理性，（2）招股说明书披露了同类竞品的国内主要厂家及历年销售额，其中6家国内同行业公司2019年MPSV4测算销售额合计为2亿元，且2019年出库量较2018年大幅下降；3家国内同行业公司MCV2测算销售额合计为7亿元，且行业集中度较高，主要集中在罗益生物（5.4亿元）。请说明发行人MCV2、MCV4预计年销售额大幅高于同行业公司的主要原因及合理性。（3）上市公司博雅生物曾拟收购罗益生物股权，博雅生物披露的罗益生物MCV2的历史收入规模和未来预计销售收入，与发行人披露的罗益生物2019年测算销售额存在较大差异，请说明并披露差异原因、对披露的同行业历史销售额数据进行校准。同时，发行人预计的MCV2未来年度收入变动趋势也与罗益生物MCV2产品未来预计收入变动趋势存在较大差异，请对比说明差异原因。根据博雅生物披露的信息，罗益生物目前收入主要为MCV2的销售收入，2019年1-9月公司经审计收入为2.14亿元，2019年MCV2预计收入不超过2.93亿元，2020年至2022年MCV2预计收入分别为3.61亿元、4.36亿元、4.10亿元，且自2022年起各年预计收入呈下降趋势。
请保荐机构对上述事项予以核查，并发表明确核查意见。
回复:
一、发行人在测算公司MCV4未来销售额时，基本假设包括“在公司产品上市完成三个完整销售年度前，市场中预计不会有新进入的MCV4竞品”，请结合其他公司在研产品的进度、发行人处于相同进度时的后续研发周期等，说明上述假设的合理性。
公司MCV4疫苗的新药申请在2019年11月获得受理并进入优先评审，预计在2020年下半年可以取得药品注册批件，在2021年可以实现第一个完整销售年度。因此，公司预计MCV4上市完成的三个完整销售年度分别为2021年、2022年及2023年，即预计的第三个完整销售年度末距离本回复报告出具日约3年6个月。
截至本回复报告出具日，国内其他公司在研MCV4的进度情况如下表所示：
研发企业 研发阶段 当前研发阶段 临床试验批件
开始日期 取得时间
康希诺生物 新药申请受理 2019年11月 2015年12月
并进入优先审评
民海生物 临床III期 2014年4月 2013年5月
智飞生物 临床II期 2018年12月 2014年10月
兰州生物制品研究所 临床II期 2015年10月 2013年7月
沃森生物 临床I期 2018年1月 2015年2月
资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台；国家药品监督管理局
（一）尚未进入临床III期的在研MCV4竞品分析
根据上述公开信息，除公司和民海生物外，国内其他公司在研的 MCV4 产品均未进入临床 III 期。因此，智飞生物、兰州生物制品研究所和沃森生物的MCV4产品在上市前，至少还需要经历完整的临床III期试验阶段及新药申请注册阶段。上述三个在研MCV4产品在临床试验各阶段的开始日期如下表所示：
研发企业 临床试验申请 临床试验批件 临床I期开始 临床II期开始 临床III期开
受理时间 取得时间 时间 时间 始时间
智飞生物 2012年6月 2014年10月 2016年4月 2018年12月 /
兰州生物制品 2012年7月 2013年7月 2015年5月 2015年10月 /
研究所
沃森生物 2012年11月 2015年2月 2018年1月 / /
资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台；国家药品监督管理局
公司MCV4产品进入临床III期的公示时间为2017年1月、新药注册申请获受理的时间为2019年11月，参考公司MCV4产品进行临床III期试验所用时间，上述三家公司的MCV4产品在临床III期阶段所需时间预计约为2年10个月。而对于在公司 MCV4 之后再进行新药注册申请的产品而言，由于届时其不再为国内首家上市销售的 MCV4 疫苗，国家药品监督管理局药品审评中心将其纳入优先评审范围的可能性较小，因此参考行业内未进入优先评审的新药注册申请受理周期，上述三家公司的MCV4产品在新药注册阶段所需的时间预计约为1年4个月。
假设智飞生物、兰州生物制品研究所和沃森生物的在研 MCV4 竞品能顺利推进到临床III期，其从III期临床试验公示到产品上市注册所需的时间至少需在4年左右，大于公司预计的MCV4实现第三个完整销售年度末距本回复报告出具日的时间。若考虑疫苗产品从新药获批注册生产，到实现批签发并销售所需的时间周期，上述公司MCV4潜在竞品在2023年实现上市销售的可能性较低。
（二）已进入临床III期的在研MCV4竞品分析
2014年4月，民海生物所研发的MCV4进入临床III期试验，根据药物临床试验登记与信息公示平台上的公开信息显示，该试验最近的更新记录时间为2015年6月，试验状态为已完成。而从国家药品监督管理局药品审评中心中的查询结果显示，截至本回复报告出具日，尚无与该产品相关的新药注册申请信息。民海生物MCV4产品的临床III期试验自当前阶段状态开始后近5年均未进行新药注册申请，其在后续年度再进行相关注册申请可能存在一定不确定性。
此外，根据公开信息查询，民海生物临床 III 期试验的 MCV4 注射剂量为16μg/0.5mL/剂（含A群、C群、Y群、W135群多糖各4μg），公司已获新药注册受理的MCV4的注射剂量则为30μg/0.5mL/剂（含A群、C群多糖各10μg；含Y群、W135群多糖各5μg）。公司MCV4临床试验结果中抗体阳转率结果良好，且目前新药申请进度领先且有望成为国内首个同类产品，国家药品监督管理局药品审评中心对其他MCV4产品审批时亦会将公司MCV4作为参考标准，民海生物直接以其III期临床试验结果进行新药注册申请存在一定不确定性，该等不确定性进一步降低了即其在2023年实现上市销售的可能性。
综上，结合其他公司在研MCV4产品进度、同类疫苗研发周期等情况分析，民海生物、智飞生物、兰州生物制品研究所和沃森生物的MCV4产品在2023年末之前实现上市销售的可能性较低。因此，发行人在测算公司 MCV4 未来销售额时，作出“在公司产品上市完成三个完整销售年度前，市场中预计不会有新进入的MCV4竞品”的假设具有合理性。
二、招股说明书披露了同类竞品的国内主要厂家及历年销售额，其中 6 家国内同行业公司2019年MPSV4测算销售额合计为2亿元，且2019年出库量较2018年大幅下降；3家国内同行业公司MCV2测算销售额合计为7亿元，且行业集中度较高，主要集中在罗益生物（5.4亿元）。请说明发行人MCV2、MCV4预计年销售额大幅高于同行业公司的主要原因及合理性。
根据招股说明书披露，2019年国内MPSV4产品测算销售额合计为2.0亿元、MCV2产品测算销售额合计为7.0亿元。发行人MCV2、MCV4未来预计年销售额的具体情况如下表所示：
单位：亿元
年份 MCV2 MCV4 合计
2020 0-0.5 0-3.0 0-3.5
2021 0.5-1.0 4.5-7.5 5.0-8.5
2022 1.0-2.0 7.5-12.0 8.5-14.0
2023 2.0-3.0 12.0-18.0 14.0-21.0
发行人每年预测的增量主要来自于 MCV4 产品销售额的增长。该等预测主要基于国内市场脑膜炎球菌疫苗产品将换代升级，MCV4产品有望成为非免疫规划疫苗市场的主流产品。
（一）非免疫规划脑膜炎球菌疫苗市场规模将持续增长
近年来，中国居民对非免疫规划疫苗产品的接种意识逐渐提高。特别是自2017年以来，多款全球顶级疫苗如PCV13、HPV等在国内获批后，其销量在短时间内呈现爆发式上涨。从以上疫苗在国内供不应求的接种情况中可以看到，中国消费者对于保护范围更广的高质量非免疫规划疫苗的需求极为旺盛，主观上对于相对昂贵的疫苗品种价格敏感度较低，支付意愿强；同时，根据灼识行业报告数据，当前中国人均疫苗支出仅约为美国人均疫苗支出的1/20，客观上中国消费者在非免疫规划疫苗市场上的投入也存在较大上升空间。
而在脑膜炎球菌疫苗市场中，由于MPSV2及MPSV4产品无法有效诱导2岁以下儿童产生免疫应答，故结合疫苗较多糖疫苗相比有较大优势。随着在研MCV2产品的陆续获批和产能扩充，以及MCV4产品未来在国内市场的上市，预计结合疫苗将会逐渐取代多糖疫苗而成为儿童接种的主流选择。根据灼识咨询测算，2019年国内流脑疫苗市场中非免疫规划疫苗的接种率为21.1%，当前国内非免疫规划脑膜炎球菌疫苗市场仍远未达到饱和，替代空间巨大，未来有望持续快速增长。同时，中华预防医学会2019版《中国脑膜炎球菌疫苗预防接种专家共识》中明确指出“流脑结合疫苗的免疫原性和持久性要优于流脑多糖疫苗，接种策略修订是要考虑替代”；而上海市疾控中心2017年版《上海市预防接种证（入托、入园、入学必备）》中则也有“AC结合疫苗优于多糖疫苗，4价多糖疫苗预防覆盖面优于AC多糖疫苗”的说明，并明确建议接种两种非计免疫苗以分别替代计免规划中的A群多糖疫苗和AC多糖疫苗。因此，如果公司MCV4产品未来在国内市场上市，由于 MCV4 既为结合疫苗又为四价疫苗，兼有优效与保护范围广的特点，预计将会成为流脑疫苗接种的更优选择。
（二）MCV2市场规模增长的分析
MCV2未来市场规模的预测是由未来中国新生儿人口乘以MCV2的渗透比例得出接种人数，考虑产品接种剂数，再乘以产品销售价格得出。MCV2 产品2020-2023年市场规模增长的预测主要是基于MCV2渗透比例可能呈现稳定增长而做出的。
由于我国将部分脑膜炎球菌多糖疫苗纳入了国家免疫规划，故该类疫苗的整体接种率较高。根据历史批签发数据，我国婴幼儿流脑疫苗接种率长期保持在99%以上，接种意识极高。但近年来，国内非免疫规划中流脑结合疫苗（MCV2及MCV2-hib）所占比重逐年上升，按批签发量计算，非免疫规划疫苗市场份额占比已从2017年的16.2%上升至2019年的约20%。
2020年2月，由于唯一联苗产品智飞生物MCV2-hib不予再注册，在经工艺改进的在研MCV2-hib获批上市前，MCV2-hib的市场份额预计将被MCV2为代表的其他疫苗所代替。同时，由于MCV2结合疫苗能用于2岁以下儿童，且免疫效果经临床试验数据证实优于多糖疫苗，该产品在未来极有可能形成对多糖疫苗MenA及MPSV2的优势替代，从而进一步增加MCV2市场规模。
（三）MCV4市场规模增长的分析
MCV4未来市场规模是由未来中国新生儿人口乘以MCV4的渗透比例得出接种人数，考虑产品接种剂数，再乘以产品销售价格得出。MCV4产品2020-2023年市场规模增长的预测主要是基于 MCV4 渗透比例从新产品上市开始的快速增长预期。MCV4是目前全球脑膜炎球菌疫苗市场中的最优质品种，其定价为脑膜炎球菌疫苗中最高，因此相关市场规模数据未来增长幅度较大。
当前国内用于2岁以上加强接种的为四价多糖疫苗MPSV4，由于其持续保护效果欠佳，目前已在发达国家市场中被 MCV4 产品全面取代。国际上已批准上市的三款MCV4，包括葛兰素史克的“Menveo”、赛诺菲巴斯德的“Menactra”和辉瑞的“Nimenrix”，其2019年在美国市场的销售额合计已超过8.3亿美元。随着国内 MCV4 的上市，其将逐渐成为国内婴幼儿与儿童的更优选择。MCV4疫苗自2005年在美国上市之后，一直均为美国CDC所推荐的预防流脑首选接种方案。根据美国传染病基金会的统计，MCV4上市以来，美国青少年MCV4接种率已从2006年的约10%快速提升至2010年的63%。另据美国CDC发布的关于青少年免疫覆盖的统计报告，2018年美国MCV4疫苗的免疫覆盖数据情况如下：大约86.6%的17岁青少年至少接种过一支MCV4疫苗；大约50.8%的17岁青少年至少接种过两支MCV4疫苗。参考同类MCV4疫苗在美国市场中95-130美元/剂的接种价格，考虑到支付能力的差距，国内MCV4产品的定价预计约为美国同类产品价格的一半。而考虑到其他非免疫规划结合疫苗的竞争影响，我国MCV4疫苗的接种率预计在2020-2023年间会从0升至10%以上，每年的接种人数将超过100万人。
（四）公司产品销售额预测的分析
公司MCV2产品上市后将与智飞生物、沃森生物及罗益生物三家的MCV2产品直接产生竞争，至2023年完成三个完整销售年度后，基于公司学术及市场推广服务的积累，公司产品预计可以占据 MCV2 疫苗市场中一定的份额。在2021-2023年，国内MCV2预计的市场规模在15.5亿元、16.4亿元和18.4亿元，发行人产品预计所占市场份额为3%-6%、6%-12%和11%-16%。因此，在对未来同一销售年度的预测中，公司 MCV2 预计的销售额不存在大幅高于同行业公司销售额的情况。
由于未来脑膜炎球菌疫苗市场将会呈现结合疫苗代替多糖疫苗的趋势，且MCV4具有比其他结合疫苗更优的血清型覆盖优势，该产品在2020年上市后预计会成为中国脑膜炎球菌疫苗市场中的最佳产品。从竞争角度而言，在公司产品上市完成三个完整销售年度前，市场中预计不会有新进入的 MCV4竞品，公司MCV4 产品短期内将为中国脑膜炎球菌疫苗市场中的独家产品。因此在2021-2023年间，公司将享有MCV4市场增长的全部份额，公司MCV4销售收入将出现快速的增长。
综上，发行人MCV2、MCV4预计未来年销售额大幅高于同行业公司2019年测算数据主要系非免疫规划脑膜炎球菌疫苗市场规模在未来将出现增长，且公司核心产品MCV2和MCV4在同类产品中均具有较强竞争优势。发行人MCV2、MCV4未来预计年销售额大幅高于同行业公司在2019年的测算额具备合理性。
三、上市公司博雅生物曾拟收购罗益生物股权，博雅生物披露的罗益生物MCV2的历史收入规模和未来预计销售收入，与发行人披露的罗益生物2019年测算销售额存在较大差异，请说明并披露差异原因、对披露的同行业历史销售额数据进行校准。同时，发行人预计的MCV2未来年度收入变动趋势也与罗益生物MCV2产品未来预计收入变动趋势存在较大差异，请对比说明差异原因。根据博雅生物披露的信息，罗益生物目前收入主要为MCV2的销售收入，2019年1-9月公司经审计收入为2.14亿元，2019年MCV2预计收入不超过2.93亿元，2020年至2022年MCV2预计收入分别为3.61亿元、4.36亿元、4.10亿元，且自2022年起各年预计收入呈下降趋势。
（一）发行人披露的罗益生物2019年测算销售额与博雅生物披露的数据差异原因
1、公司测算销售额逻辑
公司在招股书说明书“第六节 业务与技术”之“三、发行人在行业中的竞争地位”之“（一）发行人及发行人产品的市场地位”之“3、MCV2”中披露：
“
国内已上市MCV2产品近年来批签发量及销售额数据呈现一定波动态势，其中罗益生物的MCV2产品近年来市场占比一直较高，具体数据如下表所示：
批签发数（万支） 2019年测算销注
公司名称 售额（亿元）
2014 2015 2016 2017 2018 2019
智飞绿竹 - 159.4 - 121.8 43.3 66.9 0.6
沃森生物 211.2 27.9 115.5 88.4 81.8 117.8 1.0
罗益生物 493.0 291.9 160.0 329.7 352.3 606.7 5.4
合计 704.2 479.2 275.5 539.8 477.4 791.4 7.0
数据来源：中国食品药品检定研究院，灼识咨询
注：2019年测算销售额=2019年批签发数量*该种疫苗中标价格
”
疫苗批签发是指国家对于疫苗类制品，每批制品出厂上市或进口时进行强制性检验、审核的制度。中国食品药品检定研究所（中检院）提供了生物制品批签发结果信息查询服务，公众和批签发申请人均可通过信息系统查询批签发进度、签发结论、批签发数量等。疫苗的采购采用招标的方式，各地中标的价格数据亦可通过政府招标文件等权威官方的渠道获得。故通过批签发量乘以中标价格可大致估算该疫苗的市场销售额。
由于疫苗产品并非所有产品都有实际销售数据，即使部分产品的实际销售在对应公司年报里有披露，但时效性较批签发数量仍存在一定的滞后。综合数据的可及性、权威性、可比性等相关因素，公司采用的计算方法和逻辑为行业中较为通用的方法。
2、疫苗批签发量一定程度上无法及时反应真实销售量
批签发量为企业通过中检院检查，允许上市的疫苗数量，并非等同于当年实际销售量，两者存在一定时间性差异。疫苗均有保质期，疫苗通过批签发后，在保质期内均可进行销售，故存在通过批签发后，在次年甚至更晚年份进行销售的情况。疫苗公司的产量和批签发量通常与公司自身排产计划、疾病发病率监测、各疾控中心预测数挂钩。为避免当年该疫苗短缺的情况，国家要求疫苗公司在产能充足的前提下，批签发量通常一定程度上高于实际销售量。同时，由于疫苗近年来行业环境、行业政策均存在较大的变化，行业公共事件的发生对于疫苗的消费通常会造成较大的影响。故各疫苗的批签发量近年来普遍存在一定程度的波动。
3、罗益生物2019年批签发量与销售量存在差异的原因
根据《博雅生物制药集团股份有限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订稿）》披露：
“2019年1-9月，罗益生物AC流脑结合疫苗批签发为548.78万支，销售为238.45万支，产销率为50.76%，较以前年度大幅下降，主要原因在于罗益生物于2019年5月启动车间改造，鉴于药品的特殊性，为保障市场供应的稳定性和连续性，满足免疫需求，罗益生物在2018年加大生产规模，提前进行了产品储备”。
除行业中普遍存在的批签发量和实际销售量的时间性差异外，罗益生物存在其自身特殊原因，故进一步加大了罗益生物2019年MCV2批签发量和销售量的差距。
4、公司所披露的行业数据与同行业其他公司披露行业数据不存在重大差异
《博雅生物制药集团股份有限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订稿）》中仅披露了罗益自身 MCV2 的实际销售额和预计销售额，未披露 MCV2 产品细分行业整体数据。根据辽宁成大生物股份有限公司，MCV2的市场规模及未来预测如下表所示：
康希诺招股说明书披露注1 成大生物招股说明书披露注2
年度 MCV2 MCV2
（亿元） （亿元）
2019年 7.0 7.2
2020年 12.4 9.7
2021年 15.5 12.2
2022年 16.4 14.2
2023年 18.4 15.3
2024年 10.0 未预测
2025年 9.85 未预测
2026年 9.57 未预测
注1：数据来源于灼识咨询
注2：数据来源于Frost&Sullivan
综上，公司披露的MCV2行业数据与成大生物披露的MCV2行业数据因各项测算假设不同，最终规模不完全相同，但总体不存在较大差异。
（二）对披露的同行业历史销售额数据进行校准
由于博雅生物已披露罗益生物2019年1-9月实际销售数量（无2019年全年数据），沃森生物在其2019年年度报告中已披露MCV2产品销售数据。基于谨慎性考虑，公司根据市场上可获得的实际销售数据，对 MCV2 的整体行业数据进行了校准并修改披露如下：
“
国内已上市MCV2产品近年来批签发量及销售额数据呈现一定波动态势，其中罗益生物的MCV2产品近年来市场占比一直较高，具体数据如下表所示：
批签发数（万支） 2019年销售额
公司名称 （亿元）
2014 2015 2016 2017 2018 2019
智飞绿竹 - 159.4 - 121.8 43.3 66.9 0.6注1
沃森生物 211.2 27.9 115.5 88.4 81.8 117.8 0.7注2
罗益生物 493.0 291.9 160.0 329.7 352.3 606.7 2.9注3
合计 704.2 479.2 275.5 539.8 477.4 791.4 4.2
数据来源：中国食品药品检定研究院，灼识咨询，公司年报，《博雅生物制药集团股份有
限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订
稿）》
注1：智飞生物2019年年度报告并未披露MCV2实际销售额，故采用2019年测算销售额=2019
年批签发数量*该种疫苗中标价格的方式测算
注2：沃森生物MCV2销售额来源自沃森生物2019年年度报告
注3：罗益生物MCV2 2019年销售额=2019年1-9月实际销售额+2019年10月-12月预计销
售额
”
（三）发行人预计的MCV2未来年度收入变动趋势也与罗益生物MCV2产品未来预计收入变动趋势存在较大差异的原因
1、公司预计MCV2未来年度收入变动趋势与罗益生物MCV2的差异
公司MCV2和罗益生物MCV2的未来年度预计收入具体如下表所示：
康希诺MCV2 罗益生物MCV2
年度 预计未来年度 MCV2 预计未来年度M收C入V（2亿元）MCV2
收入（亿元） 计划免疫 非计划免疫 合计
2020年 0-0.50 0.26 3.35 3.61
2021年 0.50-1.00 0.34 4.02 4.36
2022年 1.00-2.00 0.42 3.68 4.10
2023年 2.00-3.00 0.46 3.35 3.81
2024年 - 0.52 3.13 3.65
2025年 - 0.55 2.79 3.34
2026年 - 0.59 2.57 3.16
公司MCV2在2020年-2023年期间，呈上升趋势，罗益生物MCV2在2021年达到销售峰值后，于2022年开始逐渐下滑。
2、罗益生物预测其AC-hib于2022年获批，可能对MCV2的销售造成一定影响
根据《博雅生物制药集团股份有限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订稿）》披露，罗益生物的A群C群脑膜炎球菌多糖-b型流感嗜血杆菌结合疫苗（AC-hib联合疫苗）预计于2022年获得药品生产批件。罗益生物MCV2和AC-hib的未来年度预计收入具体如下表所示：
罗益生物脑膜炎球菌疫苗领域
年度 预计未来年度收入（亿元）
MCV2 MCV2 MCV2 AC-Hib 总体
计划免疫 非计划免疫 合计 合计
2020年 0.26 3.35 3.61 - 3.61
2021年 0.34 4.02 4.36 - 4.36
2022年 0.42 3.68 4.10 1.07 5.17
2023年 0.46 3.35 3.81 2.14 5.95
2024年 0.52 3.13 3.65 2.99 6.64
2025年 0.55 2.79 3.34 3.63 6.97
2026年 0.59 2.57 3.16 4.06 7.22
罗益生物预计AC-hib产品于2022年上市销售，虽然其A群C群脑膜炎球菌部分为多糖疫苗，并非结合疫苗，但覆盖领域和适用人群与其 MCV2 产品有所重叠，AC-hib 的上市，不排除罗益生物会在其公司层面对各项资源进行重分配，对销售策略进行调整，故AC-hib的上市可能会对其MCV2的销售造成一定影响。2022年后，罗益生物AC-hib预计收入逐年上升，MCV2预计收入逐年下降，但脑膜炎球菌领域的总体收入仍呈稳步增长的趋势。
康希诺MCV2预计于2020年获得药品生产批件，并为公司首个上市产品，公司已就其上市进行了较长时间的铺垫工作，同时亦将优先保证其公司内部资源的分配。因此公司预计其上市初期销售收入呈上升趋势。
3、MCV2被纳入国家免疫规划的时间存在不确定性，各公司不同的判断将对产品收入预测造成影响
国内主流使用的脑膜炎球菌疫苗仍为多糖疫苗，但发达国家早于10年前已经以MCV产品取代了多糖疫苗，故国内市场亦将出现结合疫苗替代多糖疫苗的趋势。国内的脑膜炎球菌疫苗市场将随着结合疫苗的推出而迅速增长，MCV2有望进入国家免疫规划成为免疫规划疫苗。但 MCV2 何时能进入免疫规划疫苗取决于国家政策、国家支付能力、同类疫苗的产能等多方面因素，存在较大不确定性。MCV2进入国家免疫规划后，产品价格预计将有较大降幅，整体市场规模将逐渐减小。
由于 MCV2 进入免疫规划的时间不存在明确、统一的市场预期，各疫苗生产厂家在预测未来收入时可能会有不同判断。若进入国家免疫规划的时间假设有所差异，该产品未来收入亦可能呈现不同变化趋势。
4、MCV2-hib不予再注册对市场的影响
2020年2月，市场唯一的MCV2-hib产品未取得再注册批准。MCV2-hib上市后的历史批签发数据如下表所示：
公司名称 批签发数（万支）
2014 2015 2016 2017 2018 2019
智飞绿竹 33.8 488.6 22.2 470.4 643.7 428.1
合计 33.8 488.6 22.2 470.4 643.7 428.1
数据来源：中国食品药品检定研究院，灼识咨询
该产品不予再注册后，对脑膜炎球菌领域疫苗的市场格局造成了较大的影响和改变。若MCV2-hib持续销售，其预防领域更广的优势挤压现有MCV2市场份额。在MCV2-hib再次获批前，其市场份额将会被其他预防脑膜炎球菌领域的疫苗所替代。
《博雅生物制药集团股份有限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订稿）》于2020年1月公开披露，披露时MCV2-hib产品并未取得不予再注册的通知，故罗益生物在预计未来年度销售收入时仍按照MCV2-hib不予注册前的市场格局进行测算。发行人在预测未来收入时，已将 MCV2-hib 不予注册后的市场竞争格局因素考虑进测算模型。MCV2-hib不予再注册的影响亦可能对发行人和罗益生物MCV2的未来收入趋势造成一定差异。
四、请保荐机构对上述事项予以核查，并发表明确核查意见。
（一）核查程序
保荐机构履行了如下核查程序：
1、保荐机构与公司管理层、研发部门负责人、财务部门负责人和市场部门负责人进行访谈；
2、了解公司未来发展规划、产品研发情况和产品竞争格局；
3、查询药物临床试验登记与信息公示平台和国家药品审评中心公示的临床试验信息、中国食品药品检定研究院的批签发数据、新药注册申请信息以及灼识咨询出具的疫苗行业研究报告；
4、查阅发行人MCV4产品的新药申请受理通知书、药物临床试验受理通知书、药物临床试验受理批件和临床试验总结报告。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为，结合竞品所处阶段和研发客观规律，发行人对于在公司MCV4产品上市完成三个完整销售年度前，市场中不会有新进入的MCV4竞品的预计具备合理性。公司对于MCV2、MCV4在2020-2023年各年销售额预测是基于国内流脑疫苗市场发展趋势及产品未来竞争格局所作出的合理判断，判断中出现未来产品年销售额大幅高于同行业公司2019年销售额数据的情况具备合理性。发行人披露的罗益生物2019年测算销售额与博雅生物披露的相关数据存在较大差异的原因主要系测算方法不同，且有罗益生物自身特殊原因，公司测算方法与同行业常用方法不存在重大差异，公司已对披露的同行业历史销售额数据进行校准。同时，公司预计的MCV2未来年度收入变动趋势与罗益生物MCV2产品未来预计收入变动趋势存在较大差异的原因主要系公司所处业务阶段不同，且存在一定外部市场环境的客观变化所致，差异存在合理性。
（以下无正文）（此页无正文，为康希诺生物股份公司关于《康希诺生物股份公司、中信证券股份有限公司关于发行注册环节反馈意见落实函之回复报告》之盖章页）
康希诺生物股份公司
年 月 日
发行人董事长声明
本人承诺本回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。
董事长：
XUEFENG YU（宇学峰）
康希诺生物股份公司
年 月 日
（此页无正文，为中信证券股份有限公司关于《康希诺生物股份公司、中信证券
股份有限公司关于发行注册环节反馈意见落实函之回复报告》之盖章页）
保荐代表人（签名）：
焦延延 马可
中信证券股份有限公司
年 月 日
保荐机构（主承销商）董事长声明
本人已认真阅读康希诺生物股份公司本次落实函回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，本次落实函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
董事长：
张佑君
中信证券股份有限公司
年 月 日
康希诺生物股份公司中信证券股份有限
公司关于发行注册环节反馈意见落实函
之回复报告
保荐机构（主承销商）
深圳市福田区中心三路8号卓越时代广场（二期）北座
二零二零年六月
中国证券监督管理委员会、上海证券交易所：
贵会、贵所于2020年5月18日出具的《康希诺生物股份公司发行注册环节反馈意见落实函》（以下简称“发行注册落实函”）已收悉，康希诺生物股份公司（以下简称“康希诺”、“发行人”、“公司”）、中信证券股份有限公司（以下简称“保荐机构”、“中信证券”）对发行注册落实函中的相关问题逐项进行了研究和落实，现对发行注册落实函问题回复如下，请审核。
如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书中的相同。
本回复报告的字体：
黑体： 落实意见函所列问题
宋体： 对落实意见函所列问题的回复
楷体： 对招股说明书的引用
楷体加粗： 对招股说明书的修改
目录
问题1...............................................................................................................................4
问题2.............................................................................................................................18
问题3.............................................................................................................................44
问题1
据报道，世界卫生组织称，疫苗开发过程通常需要几年甚至几十年，关于新冠疫苗，全球共有70多款在研候选疫苗。另据报道，目前我国已经有四个团队的新冠疫苗获准临床试验，其中，北京科兴中维生物技术有限公司研制的新冠病毒灭活疫苗已经完成一期、二期临床试验。请发行人如实、详细地披露新冠疫苗的开发研究情况，新冠疫苗各种技术路线的基本原理及各自的优、劣势，各国疫苗的研发的最新进展情况，疫苗在目前抗疫斗争中的实际和可预期的作用，以及研发失败、不能商业化等风险。不得以涉密等理由减少披露的内容，不得作不符合实际的夸大宣传。并请发行人在招股说明书醒目位置进行充分的风险提示。
回复：
一、请发行人如实、详细地披露新冠疫苗的开发研究情况
公司已在招股说明书“重大事项提示”之“一、与重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的特别风险提示”补充披露如下：
“
……
（二）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的临床试验I期研究结果
关于重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）临床试验I期研究结果论文已发表于《柳叶刀》，根据临床试验I期研究结果，重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在接种后28天内的耐受性和免疫原性良好；健康成人中针对2019新型冠状病毒的体液免疫应答在接种后第28天达到峰值，接种后第14天起观察到了快速的特异性T细胞应答，该疫苗值得进一步研究。临床试验I期研究数据详见本招股说明书“第六节 业务和技术”之“2、主要产品”关于重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的相关披露。
”
公司已经在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主要业务情况”之“（一）发行人的主营业务、主要产品的基本情况及主营业务的收入构成”之“2、主要产品”补充披露如下：
“
（6）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）
①产品概况
2019新型冠状病毒是引起新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）的病原微生物，该疾病现已被世界卫生组织命名为“2019 冠状病毒病”。该病毒感染者一般在发病时会有发热现象，并伴有咳嗽、呼吸困难等急性呼吸道感染症状。2020年3月11日，世界卫生组织根据评估宣布，当前新冠肺炎疫情已经可被认为是全球大流行（pandemic）。
针对新型冠状病毒所引起的突发传染病疫情，公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体），该疫苗采用基因工程方法构建，以复制缺陷型人5型腺病毒为载体，可表达新型冠状病毒S抗原，拟用于预防新型冠状病毒感染引起的疾病。
……
④I期临床试验概述
A、临床试验方法
在中国武汉开展了一项重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的剂量递增，单中心，开放标签，非随机的I期临床试验。按顺序登记年龄在18至60岁之间的健康成人，并将其分为三个剂量组（5.0×1010，1.0×1011和1.5×1011病毒颗粒），单次肌内注射疫苗。主要终点是免疫后7天内的不良事件；安全性观察持续到接种后的第6个月。ELISA法测定特异性IgG抗体，以SARS-CoV-2的活病毒和假病毒中和试验测定疫苗诱导的中和抗体。以酶联免疫斑点法和流式细胞术来评估T细胞应答。
B、入组情况
2020年3月16日至3月27日，共计195名志愿者参与资格筛选，最终入组108人。每个剂量组各有36人分别接种低剂量、中剂量和高剂量重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。所有受试者均在28天内完成了疫苗接种和定期随访。各组受试者的基线特征相似，具体情况如下表所示：
统计指标 指标范围 低剂量组 中剂量组 高剂量组
(n=36) (n=36) (n=36)
18-29 9(25%) 12(33%) 10(28%)
30-39 13(36%) 14(39%) 15(42%)
年龄（岁） 40-49 8(22%) 3(8%) 7(19%)
50-60 6(17%) 7(19%) 4(11%)
平均年龄 37.2 (10.7) 36.3 (11.5) 35.5 (10.1)
性别 男 18(50%) 19(53%) 18(50%)
女 18(50%) 17(47%) 18(50%)
体重指数（kg/m2） 平均值 23.3 (2.7) 23.9 (2.7) 24.1 (3.1)
基础疾病* 有 1(3%) 2(6%) 4(11%)
无 35(97%) 34(94%) 32(89%)
平均值(GMT) 168.9 149.5 115.0
预先存在的Ad5中和 (13.9) (10.5) (13.4)
抗体 ≤200，滴度 16(44%) 17(47%) 20(56%)
＞200，滴度 20(56%) 19(53%) 16(44%)
注：数据为n(%)或者平均值（标准差）。*7名受试者患有高血压、慢性支气管炎、痛风或乙肝。
在临床I期试验中，没有受试者年龄超过60岁，只有16%的受试者年龄超过50岁，提供的关于在老年人中产生强有力的细胞免疫和体液免疫反应能力的信息有限。由于年龄也被确认为是与SARS-CoV-2感染相关的严重疾病的独立危险因素，而且在老年人群中可能发现更低的免疫应答，考虑到这一人群是新冠病毒疫苗的重要目标人群，公司将把60岁以上的受试者纳入到II期临床试验中。
C、安全性
108名受试者中有87人（81%）在接种疫苗后的前7天内报告出现了至少一次不良反应：低剂量组30人（83%），中剂量组30人（83%），高剂量组27人（75%）。各组之间的总体不良反应没有显著差异，大多数不良反应为轻度或中度。9名受试者（低剂量组2名（6%），中剂量组2名（6%），高剂量组5名（14%）出现腋下温度高于38.5摄氏度的重度发热（3级），其中1名（3%）高剂量组的受试者出现重度发热，并伴有疲劳、气短和肌肉痛等严重症状。高剂量组的1名受试者报告了严重的疲劳和关节疼痛。上述反应发生在疫苗接种后24小时内，持续时间不超过48小时，各剂量组的不良反应发生率或不良事件总体发生率无显著性差异。接种疫苗后7天内发生的不良反应以及28天内发生的全部不良事件如下表所示：
统计范围 不良反应 低剂量组 中剂量组 高剂量组 合计
(n=36) (n=36) (n=36) (n=108)
0-7天内出现 任何 30(83%) 30(83%) 27(75%) 87(81%)
的全部不良反
应 3级 2(6%) 2(6%) 6(17%) 10(9%)
疼痛 17(47%) 20(56%) 21(58%) 58(54%)
硬结 2(6%) 1(3%) 1(3%) 4(4%)
0-7天内出现 红晕 2(6%) 1(3%) 1(3%) 4(4%)
的局部不良反
应 肿胀 4(11%) 4(11%) 0 8(7%)
发痒 2(6%) 3(8%) 0 5(%)
肌无力 0 0 1(3%) 1(1%)
发热 15(42%) 15(42%) 20(56%) 50(46%)
3级发热 2(6%) 2(6%) 5(14%) 9(8%)
头痛 14(39%) 11(31%) 17(47%) 42(39%)
疲乏 17(47%) 14(39%) 16(44%) 47(44%)
3级疲乏 0 0 2(6%) 2(2%)
呕吐 1(3%) 0 1(3%) 2(2%)
0-7天内出现 腹泻 3(8%) 4(11%) 5(14%) 12(11%)
的全身不良反 肌肉痛 7(19%) 3(8%) 8(22%) 18(17%)
应 3级肌肉痛 0 0 1(3%) 1(1%)
关节痛 2(6%) 2(6%) 5(14%) 9(8%)
3级关节痛 0 0 1(3%) 1(1%)
咽喉痛 1(3%) 3(8%) 4(11%) 8(7%)
咳嗽 1(3%) 2(6%) 3(8%) 6(6%)
恶心 2(6%) 1(3%) 3(8%) 6(6%)
功能性胃肠疾 1(3%) 0 0 1(1%)
病
统计范围 不良反应 低剂量组 中剂量组 高剂量组 合计
(n=36) (n=36) (n=36) (n=108)
呼吸困难 0 0 2(6%) 2(2%)
3级呼吸困难 0 0 1(3%) 1(1%)
食欲减退 6(17%) 5(14%) 6(17%) 17(16%)
眩晕 1(3%) 0 1(3%) 2(2%)
粘膜异常 0 0 1(3%) 1(1%)
皮肤瘙痒 1(3%) 1(3%) 1(3%) 3(3%)
0-28天内的总 任何 31(86%) 30(83%) 27(75%) 88(82%)
体不良事件 3级 2(6%) 2(6%) 6(17%) 10(9%)
D、免疫原性
中和抗体的特异性应答
针对RBD（受体结合域）的快速结合抗体，从第14天开始，三个剂量组均观察到对RBD的快速结合抗体应答。第28天，高剂量组的抗体几何平均滴度较高，为1445.8，其次是中剂量组的806.0，低剂量组的615.8。低剂量组36名受试者中有35名（97%），中剂量组36名受试者中有34名（94%），高剂量组36名受试者中有36名（100%）抗RBD抗体至少增加了4倍。
针对抗SARS-CoV-2活病毒中和抗体，该抗体在第0天均为阴性，接种后第14天略有增加，接种后第28天达到高峰。高剂量组中和抗体几何平均滴度为34.0，显著高于中剂量组的16.2和低剂量组的14.5。同时，低、中、高剂量组中和抗体阳转率分别为50%（18名），50%（18名）和75%（27名）。接种疫苗后对受体结合域和SARS-CoV-2活病毒的中和抗体的特异性抗体应答如下表所示：
统 第14天 第28天
类别 计
指 低剂量组 中剂量组 高剂量组 p 低剂量组 中剂量组 高剂量组 p值
标 (n=36) (n=36) (n=36) 值 (n=36) (n=36) (n=36)
GM 76.5 91.2 132.6 0. 615.8 806.0 1,445.8 0.01
针对 T (44.3-13 (55.9-14 (80.7-21 29 (405.4-93 (528.2-1,2 (935.5-2,2 6
RBD的 2.0) 8.7) 8.0) 5.5) 29.9) 34.5)
ELISA ≥
抗体 4- 16, 44% 18, 50% 22, 61% 0. 35, 97% 34, 94% 36, 100% 0.77
倍 35
增
统 第14天 第28天
类别 计
指 低剂量组 中剂量组 高剂量组 p 低剂量组 中剂量组 高剂量组 p值
标 (n=36) (n=36) (n=36) 值 (n=36) (n=36) (n=36)
长
GM 8.2 9.6 12.7 0. 14.5 16.2 34.0 0.00
针对 T (5.8-11. (6.6-14. (8.5-19. 24 (9.6-21.8 (10.4-25.2 (22.6-50.1 82
SARS-Co 5) 1) 0) ) ) )
V-2活 ≥
病毒的 4- 0. 0.04
中和抗 倍 10, 28% 11, 31% 15, 42% 42 18, 50% 18, 50% 27, 75% 6
体 增
长
注：数据为平均值(95%CI)或n(%)。p值是对三个剂量组进行比较的结果。如果三组之间的差异显著，则用评价两组间的差异，并以 95%CI 表示。GMT=几何平均滴度。SARS-CoV-2=2019新型冠状病毒。
细胞免疫
高剂量组T细胞应答率显著高于低剂量组，但与中剂量组比较无显著性差异。在第28天，各剂量组的T细胞应答略有下降。高水平的基线Ad5中和抗体滴度降低了所有剂量组疫苗接种后的T细胞应答的峰值，特别是低剂量组。尽管已有较高水平的Ad5预存免疫力，低剂量组的20名受试者中有15名（75％），中剂量组的19名受试者中有18名（95％）和高剂量组的16名受试者中有15名（94％）在第14天时出现阳性应答；在第28天时，低剂量组20名受试者中的12名（60％），中剂量组19名受试者中的16名（84％），和高剂量组的16名受试者（100％）也出现阳性应答。
预存免疫
接种前，低剂量组的20名受试者（56%）、中剂量组的19名受试者（53%）和高剂量组的16名受试者（44%）具有较高的Ad5预存中和抗体（＞1:200）。低剂量组的20名受试者中只有5名（25%），中剂量组的19名受试者中只有7名（37%），高剂量组的16名受试者中只有10名（63%）在接种疫苗后第28天达到阳转。多变量分析显示，无论接种何种剂量的疫苗，高Ad5预存中和抗体会降低接种后中和抗体的阳转率。
免疫原性结果
重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）具有免疫原性，在大多数受试者中迅速诱导体液和T细胞应答。检测到免疫应答发生迅速，T细胞应答在接种疫苗后第14天达到峰值，抗体在第28天达到峰值。高剂量组对疫苗的抗体应答略优于中、低剂量组。尽管用不同方法所检测的抗体水平有所不同，但结合抗体和中和抗体滴度之间存在很强的正相关关系。所有剂量组的受试者在接种疫苗后T细胞应答的阳性比例都很高。在受试者中观察到CD4+T细胞和CD8+T细胞都被激活，特别是特异性CD4+T细胞。然而，由于存在较高的Ad5预存抗体，疫苗诱导的特异性抗体应答和T细胞应答均被部分减弱。目前，新冠病毒疫苗的保护性相关因素尚不清楚，特异性抗体或T细胞在建立有效保护机制中的作用也尚未明确。因此，在本研究中，公司不能根据疫苗诱导的免疫应答来预测重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的保护作用。
根据前期对SARS和MERS的研究发现，患者特异性抗体升高很短暂，康复后迅速下降，而特异性CD4+和CD8+T细胞反应在保护中起着至关重要的作用。新冠肺炎患者康复后特异性抗体数量也出现了类似的快速下降，表明特异性细胞免疫和体液免疫对成功的新冠病毒疫苗来说具有潜在的重要意义。
E、临床试验结论
重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在接种后28天内的耐受性和免疫原性良好；健康成人中针对2019新型冠状病毒的体液免疫应答在接种后第28天达到峰值，接种后第14天起观察到了快速的特异性T细胞应答。结果表明，值得进一步研究重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）能否预防COVID-19。
⑤II期临床试验及境外临床试验相关进展
该疫苗于2020年3月获批进入临床并开展I期临床试验并于当日为第一名志愿者进行了注射，I期主要临床终点已达到。基于I期临床试验的初步安全数据，该产品已于2020年4月开展II期临床试验，重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）临床II期试验的受试者入组工作已完成，试验共完成508个志愿者的注射工作，目前受试志愿者处于观察期，如果一切顺利，公司预计在2020年6月可以获得主要终点的临床研究数据。
另外，由于疫苗的保护力需要在疫情爆发中的国家进行III期临床试验证明，公司于2020年5月15日获得加拿大卫生部关于重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）临床实验申请审批，计划从临床I/II期开始，目标为开展临床III期试验。
”
二、新冠疫苗各种技术路线的基本原理及各自的优、劣势，各国疫苗的研发的最新进展情况
按照疫苗开发所选用的不同技术路线，疫苗的种类可分为灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗等6类，目前各国新冠疫苗的开发也主要是以上述6类技术路线为基础进行的。
根据世界卫生组织（WHO）截至2020年5月15日的统计，全球以上述6种技术路径进行研发的候选新冠疫苗情况如下：灭活疫苗，已进入临床阶段的候选疫苗3个，临床前阶段的候选疫苗5个；减毒疫苗，尚无进入临床阶段的候选疫苗，临床前阶段的候选疫苗3个；重组蛋白疫苗，尚无进入临床阶段的候选疫苗，临床前阶段的候选疫苗41个；病毒载体疫苗，已进入临床阶段的候选疫苗2个，临床前阶段的候选疫苗27个；DNA疫苗，已进入临床阶段的候选疫苗1个，临床前阶段的候选疫苗 9 个；mRNA 疫苗，已进入临床阶段的候选疫苗 2个，临床前阶段的候选疫苗14个。从中可以看到，目前候选新冠疫苗数量累计超过10个的技术路线主要有重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗和mRNA疫苗这三种，而灭活疫苗则是候选疫苗进入临床阶段最多的技术路线，因此上述四种方法均是各国新冠疫苗开发中所选用的主流方法。
对于新冠疫苗的开发研究情况，新冠疫苗各种技术路线的基本原理及各自的优、劣势，各国疫苗的研发的最新进展情况，发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主要业务情况”之“（一）发行人的主营业务、主要产品的基本情况及主营业务的收入构成”之“2、主要产品”之“（6）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）”中补充披露如下：
“
新冠肺炎病毒疫苗的开发有灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗等多种技术路线。公司所用的腺病毒载体疫苗技术属于病毒载体疫苗路线的一种，这种技术在生产过程中具有生物安全级别低、可诱发细胞免疫、载体可发挥佐剂效应增强免疫效果等优势，但也存在体内的预存免疫可能会对接种效果产生一定影响的劣势。
除公司外，目前国内外有多家生物技术公司、研究机构正在开展新型冠状肺炎病毒疫苗的研发，采用的技术路径存在差异。根据世界卫生组织（WHO）截至2020年5月15日的统计，各国目前已有8个候选新冠疫苗进入临床研究阶段、110个候选新冠疫苗处于临床前研究阶段。其中候选新冠疫苗技术路线中的重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、mRNA疫苗和灭活疫苗，是各国新冠疫苗开发中所选用的主流方法。各主要疫苗研发技术路线的原理、优劣势情况及选用相应技术路径的候选新冠疫苗进展如下表所示：
研发 技术原理 优势 劣势 新冠候选疫苗开 临床
路径 发机构/企业 阶段
灭活全病毒含有所有 中国生物武汉所/ I/II期
用物理化学方法将具有 的抗原组分，部分组 国药集团
感染性的完整的病原体 分可能会产生副反 中国生物北京所/
灭活，使其失去传染性， 疫苗研发的最直接 应；部分活病毒培养 国药集团 I/II期
但保留抗原性；由完整 方式，已经用于多种 要求在P3级生物安
灭活疫 病毒组成，其致病性丧 批准的人用疫苗；生 全条件下进行，产能 北京科兴中维生 I/II期
苗 失仍然保持病毒的全部 产工艺成熟；稳定性 会受到限制；灭活工 物技术有限公司
或部分免疫原性，接种 高，抗原性强 艺的要求高，需要完
后病毒抗原可以刺激机 全避免活毒的致病 临床
体产生免疫应答，达到 性；抗原组分多，抗 5个候选疫苗
保护作用 原/表位完整性确认和 前
表征的难度高
是指病原体经过各种处 诱导体液免疫和细
理后，发生变异，毒性 胞免疫；弱毒性的病 具有一定残余毒力，
减弱，但仍保留其免疫 原体可在机体内繁 毒性逆转可能诱发疾
原性。将其接种到身体 殖，因此减毒疫苗可 病；减毒株的改造或
减毒疫 内，不会引起疾病的发 在机体内长时间起 者筛选，时间长，工 3个候选疫苗 临床
苗 生，但病原体可在机体 作用、诱导较强的免 作量大；活生物制剂， 前
内生长繁殖，引发机体 疫反应；无需添加佐 可能造成环境污染、
免疫反应，起到获得长 剂；可能引起水平传 从而引发交叉感染；
期或终生保护的作用 播，免疫效果好；成 储存和运输要求高
本较低
重组蛋 将保护性抗原基因在真 无需操作具有感染 免疫原性较弱，需使 临床
白疫苗 核细胞或者原核细胞体 性的病毒，安全性 用佐剂，或者构建多 41个候选疫苗 前
（组分 系中表达，并将其产生 高，产量高，稳定性 蛋白的融合抗原；部
疫苗） 的蛋白抗原纯化后制成 好；可利用佐剂提高 分抗原的表达量低，
疫苗 免疫原性 生产工艺复杂
将目标抗原基因重组插 无需操作具有感染 康物希工诺程/军研科究院所生II期
病毒载 入至病毒载体中，目标 性的病毒；可诱发细 体内可能存在预存免
体疫苗 基因可随病毒载体进入 胞免疫，载体可发挥 疫，预存免疫会对接 牛津大学 I/II期
人体进行表达，进而诱 佐剂效应增强免疫 种效果产生一定影响 临床
发免疫保护作用 效果 27个候选疫苗 前
生产周期短；没有感 DNA进入细胞的效率
将目标抗原基因克隆到 染性，不需要操作具 低，需要通过细胞膜 Inovio I期
DNA 直质接粒上注入，到再体将内重，组质在宿粒有将感编染码性目的标病蛋毒白，质只用和，核有膜潜才在能的发基挥因作重
疫苗 主细胞内表达目标蛋 的基因插入表达载 组可能性；有效性待 临床
白，激发机体产生免疫 体，纯化质粒即可； 验证，即这种疫苗进 9个候选疫苗 前
反应 易于放大，生产成本 入体内有没有足够的
低；热稳定性好 诱导保护免疫的能力
体外合成编码目标抗原
的mRmNRAN免A疫序机列体，后这进些 Moderna/NIAID II期
入宿主细胞，并表达目 生产工艺简单，速度 mRNA稳定性差，进
mRNA 产标生抗原免，疫后反应者激；发mR机N体A快，没有感染性，不 前入无细胞已获的效批率的该低类；目型Bio医N药Te/c辉h/瑞复星I/II期
疫苗 疫苗不需要进入细胞 需要操作具有感染 疫苗产品；转录合成
核，而只要到达细胞质 性的病毒，不会整合 mRNA的技术难度较
就可以直接进行蛋白合 至宿主基因组内 大 临床
成，合成的蛋白质如果 14个候选疫苗 前
能刺激免疫应答就是有
效的疫苗
截至2020年5月15日，全球已进入临床阶段的8个候选新冠疫苗中，包括公司与军科院生物工程研究所合作研发的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在内，共有4个疫苗是由中国的研发团队所开发，其余4个候选疫苗中则有2个主要由美国的研究机构研发、1个由英国的研究机构研发、1个由德国的研究机构研发。在中国研究机构所研发的新冠候选疫苗中，除公司与军科院生物工程研究所合作研发的疫苗是腺病毒载体疫苗，其余3个都是灭活疫苗。
截至2020年5月15日，已进入临床试验阶段的候选新冠疫苗相关进展如下表所示：
序号 候选疫苗 研发机构/企业 主要机 临床阶 现阶段开始 技术路线
构国别 段 日期
1 重组新型冠状病毒疫 康希诺/军科院 中国 II期 2020-04-12 病毒载体疫
苗（腺病毒载体） 生物工程研究所 苗
2 mRNA-1273 Moderna/NIAID 美国 II期 尚未开始 mRNA疫苗
3 新型冠状病毒灭活疫 中国生物武汉所 中国 I/II期 2020-04-11 灭活疫苗
苗（Vero细胞） /国药集团
4 克尔来福 北京科兴中维生 中国 I/II期 2020-04-16 灭活疫苗
物技术有限公司
5 ChAdOx1 nCoV-19 牛津大学 英国 I/II期 2020-04-23 病毒载体疫
苗
6 新型冠状病毒灭活疫 中国生物北京所 中国 I/II期 2020-04-28 灭活疫苗
苗（Vero细胞） /国药集团
7 BNT162a1 BioNTech/复星 德国 I/II期 2020-04-29 mRNA疫苗
医药/辉瑞
8 INO-4800 Inovio 美国 I期 2020-04-03 DNA疫苗
”
三、新型冠状病毒疫苗在目前抗疫斗争中的实际和可预期的作用
根据国家卫生健康委2020年3月3日发布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版），对于疑似或确诊病例，除呼吸支持、循环支持外，抗病毒治疗药物包括α-干扰素、洛匹那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔，也有康复血浆治疗、血液净化治疗、免疫治疗等手段。目前抗病毒治疗药物均为广谱抗病毒药物，尚无针对新型冠状病毒研发、生产的抗病毒药物用于临床治疗。康复血浆治疗类和血液净化治疗主要用于部分危重患者的临床治疗，受制于血浆来源和医疗条件的限制，难以大规模推广用于轻症新型冠状病毒肺炎的治疗。
由于疫苗产品是针对特定病原研制，过往的疫苗产品无法用于新型冠状病毒肺炎预防，故疫苗目前在新型冠状病毒肺炎的预防过程中尚未发挥作用。
由于新型冠状病毒肺炎主要经呼吸道飞沫和密切接触传播，无症状感染者也可能成为传染源，具有较强的传染性，人群普遍易感。截至本回复报告出具日，累计感染者超过千例的国家已经达到 100 个，全球新冠病毒感染者已达到 500万人，并有继续在全球范围内继续蔓延的趋势。
根据国际和国内的传染病专家预测，新型冠状病毒可能会长期存在。世界卫生组织（WHO）首席科学家Soumya Swaminathan博士2020年5月13日在《金融时报》Global Boardroom 数字会议中认为，可能还需要4-5年的时间才有希望能够控制新冠疫情。传染病专家张文宏表示，如果新冠病毒一直存在，要靠疫苗才能战胜疫情。
安全、有效的疫苗是未感染人群预防重大传染病的主要手段，对于新型冠状病毒这类病毒病原引起的疾病，疫苗更是人群抵御疾病重要、有效的手段。以HIV病毒为例，由于无法研制出特效药物和安全有效的疫苗，HIV引起的艾滋病仍然在全世界各地蔓延。根据国内外传染病学专家的推断，新型冠状病毒肺炎存在短期内消除的可能性，但也可能会长期存在，因此如果届时无法研制出针对新型冠状病毒肺炎的特效药物，疫苗将会成为世界范围内战胜疫情的重要工具。
发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主要业务情况”之“（一）发行人的主营业务、主要产品的基本情况及主营业务的收入构成”之“2、主要产品”之“（6）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）”中补充披露如下：
“
根据国家卫生健康委2020年3月3日发布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版），目前抗病毒诊疗方案中的治疗手段主要包括抗病毒治疗、呼吸支持、循环支持、肾功能衰竭和肾替代治疗、康复者血浆治疗、血液净化治疗和免疫治疗，尚无疫苗产品用于新冠病毒肺炎的预防。
根据世界卫生组织和国内传染病专家预测，新型冠状病毒可能短期内不会消失，如果在相应疫苗研发成功后新型冠状病毒肺炎疫情仍然存在，相应疫苗将发挥重要作用。
”
四、补充披露新型冠状病毒疫苗研发失败、不能商业化等风险，并在招股说明书醒目位置进行充分提示
发行人已经将“重大事项提示”之“六、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）研发进展，及新冠病毒肺炎疫情对公司的影响”调整和补充为“一、与重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的特别风险提示”，如下：
“
一、与重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的特别风险提示
（一）重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）存在研发失败和不能商业化的风险
公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体），该疫苗采用基因工程方法构建，以复制缺陷型人5型腺病毒为载体，可表达新型冠状病毒S抗原，拟用于预防新型冠状病毒感染引起的疾病。目前该疫苗已获得临床批准，于2020年4月开始II期临床试验，截至招股说明书签署日已完成II期受试者入组。
1、研发失败风险
目前公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）仍然处在II期临床试验阶段，产品的安全性和有效性未得到充分验证，并且由于该产品为全球创新疫苗，研发风险较高，若该产品研发失败则不能为公司带来收益。
另外，由于新冠疫情发展和防控情况在持续变化，该疫苗即使顺利完成 II期临床试验，也存在无法进行III期临床研究，无法完成疫苗保护性验证，从而无法完成注册的风险。
2、市场销售风险
除公司外，根据公开信息查询，目前国内外有超过118种候选新型冠状肺炎病毒疫苗在研发过程中，共有8个候选疫苗产品进入临床试验阶段。各个公司、研究机构采用的技术路径存在差异，例如美国生物技术公司Moderna采用mRNA技术平台，其研发的新冠病毒疫苗mRNA-1273于2020年3月开始Ⅰ期临床试验；德国生物科技公司BioNTech采用mRNA技术平台，其研发的新冠病毒疫苗已于2020年4月开展Ⅰ期临床试验。尽管目前mRNA疫苗尚无产品获批上市，安全性和有效性仍有待验证，但该方法相比腺病毒载体技术，具有生产工艺更为简化、研发速度更快的优势。此外，美国生物科技公司Inovio的DNA药物平台疫苗，武汉生物制品研究所和北京科兴中维生物技术有限公司的灭活疫苗也陆续获批进入临床。因此，即使公司顺利完成重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的研发工作，未来也将面临其他公司新冠病毒疫苗的激烈市场竞争，产品商业化存在诸多不确定性，有可能不会对公司业绩产生重要贡献。
除上述市场竞争风险外，考虑到新冠疫情的重大国内外影响，公司重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）可能由国家主管机关负责定价、采购，以及出口销售。重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的利润率可能低于其他疫苗产品。
3、产能无法满足市场需求的风险
疫苗作为接种于健康人群的生物制品，安全性要求较高，生产工艺较为复杂，并需要满足国家药监部门的各项要求，大规模产线建设需要一定周期。即使公司重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）研发成功，也存在公司无法在特定时间内生产出足够数量的疫苗满足市场需求的风险，给公司产品销售带来不利影响。
4、新冠疫情在疫苗开发成功前结束，无法实现大规模商业销售风险
目前尚无法准确预计世界范围内新冠疫情的发展趋势和各个国家抵御新冠病毒肺炎工作的最终成效。如果新冠肺炎疫情在相关疫苗开发成功之前消除，则相关疫苗将很可能不会大范围用于人群接种，无法实现大规模商业销售。
特别提醒投资者重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在研发成功可能性、商业化和市场竞争方面存在较大风险，投资者在作出投资决策时应当充分考虑新冠病毒肺炎疫苗相关的疫情相关风险以及技术、生产、市场风险，审慎研判发行定价的合理性，理性做出投资决策。
”问题2
2.1对于非一类生物制品，发行人研发支出资本化的会计政策为：在实质开展临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足准则规定的五项条件予以资本化。报告期内，进入开发阶段之后、符合资本化条件的研发支出，发行人又区分研发支出类型进行了不同的处理，资本化处理的研发支出为临床试验研究与监查费等直接与具体项目临床试验相关的外部机构费用；其他研发支出则进行了费用化处理，例如职工薪酬及股权激励费用、耗用的原材料。
针对非一类生物制品及其研发支出的资本化政策：（1）请说明并披露上述按研发支出类型进行资本化或费用化的不同处理，是否属于公司报告期及未来均予执行的会计处理原则，或者公司在报告期内的阶段性做法；（2）针对非一类生物制品临床阶段的研发风险，请梳理说明招股说明书及问询函回复的相关内容是否存在矛盾；一方面，针对临床研发阶段的不确定性，招股说明书披露，“DTcP等疫苗还处于临床一期研发阶段，未来研发进度有较大不确定性”；回复也引用了国外统计资料，预防用非 1 类生物制品从开始临床一期到成功上市的成功率为 54.0%；另一方面，在论证研发支出资本化会计政策合规性时，又将实质开展临床试验（即实质开展临床一期试验）时作为进入开发阶段的时点，并认为临床一期和二期“除了不可抗力因素外，风险和不确定性相对较小”。（3）请说明发行人在研的非一类生物制品临床试验不同阶段的预计主要差异，包括计划各阶段研发支出、时间周期、试验群体范围和人数、试验方式、研发和工艺难度、临床试验的主要难点、同类竞品研发周期及研发成功率等，并说明发行人将实质开展临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点，是否合规、谨慎；在进入此时点后的资本化条件分析论证中，发行人称需按既定标准审慎论述判断；请补充说明并披露在分析论证中上述标准能否以及如何具体反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险。
请保荐机构和申报会计师对上述事项予以核查，并发表明确核查意见。
2.2在非一类生物制品（即生物制品仿制药）相关研发支出资本化的相关回复中，认为实质开展临床后、在临床试验阶段面临的风险和不确定性相对较小：“公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目的临床试验方案均为I期试验达到主要研究终点后即进入III期试验。I期主要研究目的为初步评价产品安全性，III期主要研究目的为在更大样本量上评价产品安全性及免疫原性。此类产品国内或国外市场上已有同类品种上市，对其安全性和免疫原性的研究相对较为深入，具有明确、公认的的血清学替代终点，临床试验的设计和开展也具有较多的经验和资料可循。对于进入临床阶段的所有产品，公司研发团队均已在早期POC研究、CMC研究、药效学研究和安全性评价等临床前研究阶段解决了各项关键研发和工艺难关，并充分考虑了未来临床试验阶段面临的难点”。
针对上述回复，请说明以下第（1）（2）事项是否属实，如是，请说明是否充分考虑上述两事项以及第（3）项，并准确披露非一类生物制品临床阶段的不确定性，在实质开展临床试验时作为进入开发阶段的时点是否谨慎：（1）从生物制品的仿制特性来看，生物制品免疫人群为健康人群，同时生物制品有效成分为蛋白质独特结构，其复杂的作用方式难以准确复制，生物制品仿制存在差异的潜在风险。和化学仿制药相比，生物制品仿制药研发周期长、临床试验要求高、研发费用高，整体研发难度远远高于化学仿制药。（2）从生物制品注册监管而言，与化学药的差异化监管要求不同，现行《药品注册管理办法》对于非一类生物制品与创新型疫苗和改良型疫苗的审批要求区别较小，注册环节仍要求提供全面的药学研究资料，包括药学研究综述、原材料研究资料、工艺研究资料、试制品质量检定研究等资料。（3）公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目的临床试验方案均为I期试验达到主要研究终点后即进入III期试验；请对照药品临床试验和注册管理相关的规定，说明非一类生物制品不开展II期试验需要满足的条件，同类已上市竞品、已进入或完成III期试验的竞品是否也未开展II期试验，发行人上述四项疫苗从I期直接进入III期，能否说明实质开展临床后、在临床试验阶段面临的风险和不确定性相对较小。
请保荐机构和申报会计师就上述事项发表核查意见。
回复：
2.1非一类生物制品及其研发支出的资本化政策
一、请说明并披露上述按研发支出类型进行资本化或费用化的不同处理，是否属于公司报告期及未来均予执行的会计处理原则，或者公司在报告期内的阶段性做法
公司根据《企业会计准则第6号—无形资产》相关规定，明确规定了划分研究阶段和开发阶段的具体标准以及满足资本化的条件。资本化的开发支出包括临床试验研究与监查费、血清抗体检测费等直接与具体项目临床试验相关的外部机构费用；而职工薪酬及股权激励费用、耗用的原材料和周转材料、测试费、折旧和摊销费、租赁费、办公费及水电费、差旅费及交通费等，出于公司研发投入分项目的归集和核算的精细度的考虑，管理层基于谨慎性原则，将其进行了费用化处理。
公司参考生物医药行业上市公司会计处理方式，结合公司研究与开发活动的实际情况，将非一类生物制品划分开发阶段支出的具体标准，从“非一类生物制品，在实质开展临床实验时作为进入开发阶段的时点，满足上述五项条件予以资本化。”调整为“非一类生物制品，在实质开展III期临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足上述五项条件予以资本化。”
鉴于影响金额较小，公司不作追溯调整，于2020年6月30日中期财务报告中将全部I期研究费用211.34万元作如下调整：
借：研发费用 211.34万元
贷：开发支出 211.34万元《企业会计准则—基本准则》第十五条规定：同一企业不同时期发生的相同或者相似的交易或者事项，应当采用一致的会计政策，不得随意变更。因此，公司非一类生物制品研发支出的会计处理原则，包括资本化政策，严格按照《企业会计准则》的要求在报告期及未来一贯执行。对于非一类生物制品，公司一贯坚持“非一类生物制品，在实质开展III期临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足上述五项条件予以资本化”的标准。
公司已在招股说明书“第八节 财务会计信息与管理层分析”之“十、财务状况分析”之“（一）资产结构”之“3、非流动资产构成及其变化分析”之“（5）开发支出”补充披露如下：
“
资本化的开发支出包括临床试验研究与监查费、血清抗体检测费等直接与具体项目临床试验相关的外部机构费用。其他研发支出则进行了费用化处理，例如职工薪酬及股权激励费用、耗用的原材料。上述按研发支出类型进行资本化或费用化的不同处理是公司一贯执行的会计处理原则。
”
二、针对非一类生物制品临床阶段的研发风险，请梳理说明招股说明书及问询函回复的相关内容是否存在矛盾
（一）关于问询函回复的研发风险描述
由于国内监管机构并不强制要求研发机构披露临床失败及暂缓信息，研发机构亦鲜有主动披露项目失败进展，因此问询函回复主要借鉴国外关于研发成功率的统计研究，对于预防用非1类生物制品，根据论文《Deciding between biobetterversus biosimilar development options based on net present value calculations》统计，非1类生物制品从开始临床一期到成功上市的成功率为54.0%。上述成功率属于国外统计样本均值数据，对于公司而言，成熟的技术平台和研发体系以及来自全球领先的生物制药公司的资深科学家和管理团队能够使得公司通过降低研发项目试错概率、提高研发策略弹性及研发资源有效性等手段进一步提高研发项目的成功率，从而降低研发不确定性。对于公司已实质进入临床的管线产品，前期均已在合适的动物模型下评价该产品的免疫原性，并取得足够可靠的数据支持在人体进行有效性和安全性研究，因而在问询回复中描述为临床阶段的I期和II期阶段，除了不可抗力因素外，风险和不确定性相对较小，在剂量、程序等明确的情况下可与监管机构沟通免于进行II期临床研究，研发失败风险总体相对较低。
（二）关于招股说明书的研发风险描述
公司在招股说明书“重大事项提示”之“二、作为从事疫苗研发公司的具体产品情况及相关风险”披露：
“
（四）婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、PCV13i疫苗、PBPV疫苗还处于临床一期研发阶段，未来研发进度有较大不确定性
公司核心产品婴幼儿用DTcP和DTcP加强疫苗、PCV13i疫苗、PBPV疫苗目前均处于I期临床试验，产品的安全性和有效性还未得到临床试验结果的验证。临床试验中间任意环节的结果不达要求或存在导致预期外变化的事件发生，都可能造成在研产品进度的终止或推迟，因此存在研发进度不如预期或失败的风险。
”
（三）两处研发风险披露的区别
问询函回复中描述的“除了不可抗力因素外，风险和不确定性相对较小”主要评价研发项目的临床试验阶段是否成功，而招股说明书中描述的“未来研发进度有较大不确定性”除了评价研发项目临床试验是否成功存在不确定性以外，临床受试者招募进展、临床试验中心选择、NDA申请进度及未来市场竞争格局变化影响的商业化进度亦会对项目的整体研发进度产生不确定因素，从而导致未来研发进度有较大不确定性。综上，招股说明书及问询函回复关于研发风险及不确定性的相关描述不存在矛盾。
三、请说明发行人在研的非一类生物制品临床试验不同阶段的预计主要差异，包括计划各阶段研发支出、时间周期、试验群体范围和人数、试验方式、研发和工艺难度、临床试验的主要难点、同类竞品研发周期及研发成功率等，并说明发行人将实质开展临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点，是否合规、谨慎；在进入此时点后的资本化条件分析论证中，发行人称需按既定标准审慎论述判断；请补充说明并披露在分析论证中上述标准能否以及如何具体反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险。
（一）请说明发行人在研的非一类生物制品临床试验不同阶段的预计主要差异，包括计划各阶段研发支出、时间周期、试验群体范围和人数、试验方式、研发和工艺难度、临床试验的主要难点、同类竞品研发周期及研发成功率等，并说明发行人将实质开展临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点，是否合规、谨慎
截至本回复报告出具日，公司已进入临床试验的在研非一类生物制品具体如下：
已进入临床试验的在研 生物制品分类 目前进展阶段
非一类生物制品
MCV2 预防用生物制品3类 临完成床发试验补，已全通部过临完成床试，已验现提场交核ND查A，
MCV4 预防用生物制品6类 临获准床试进验入加已快全部审评结束程，序已提交NDA并
DTcP 预防用生物制品4类 临床I期进行中
PCV13i 预防用生物制品3类 临床I期进行中
上述产品在临床试验不同阶段的预计主要差异如下：
临床试验不同阶段预计主要差异
临床 自取得临床批件至实质开展
产品 试验 临床试验相 临床或报告期末的研发费用
阶段 时间 试验群体 人数 试验方式 研发和工艺难度 临床试验主要难点关研发支出（此部分费用进入研发费
用，未进行资本化处理）
Ⅰ期 112.53万元 2017.01-2017.06 3以月上龄及 96 开放、单臂 低筛选条件较多，入组比例
124.79万元（自2015年12 主要难度： 战样；本量研究较大设，计招较募为具复有杂挑，
MCV2 月获得临床批件至2017年1 （1）公司产品不含动 使用多种对照疫苗，并探
Ⅲ期 1,564.75万元 月实质性开展临床） 2017.03-2018.08 3-23月龄 1,932 随苗机对、照盲法、同类疫物源成分及苯酚等， 索了多种免疫程序，涉及
产品安全性更优； 加强免疫研究，周期长，
（2）多糖分子量稳定 受试者依从性管理具有
性研究； 挑战。
Ⅰ期 98.81万元 2017.01-2017.06 3月龄及 96 开放、单臂 解决方案： 低筛选。国条内件尚较无多同，类入组上市比疫例
以上 利用公司“多糖蛋白 苗，可参考资料相对少。
242.25万元（自2015年12 结合技术”核心技术 临床样本量大，招募具有
MCV4 月获得临床批件至2017年1 平台，优化了多糖发 挑战；研究设计较为复
月实质性开展临床） 酵工艺参数，多糖产 杂，使用多种对照疫苗，
Ⅲ期 1,964.82万元 2017.03-2018.08 周3月岁龄-6 2,520 苗随对机、照盲法、同类疫量显著提高。 并探索了多种免疫程序，
涉及加强免疫及持久性
研究，周期长，受试者依
从性管理具有挑战。
I、III期预算 主要难度： 研究现场招募具有挑战；
金额约 （1）传统的百白破联 相较其他疫苗，百白破三2,621.68万元（自2018年1预计2020年完成 2月龄-6 随机、盲法、阳性疫 合疫苗为共纯化苗， 联苗的副反应较高，可能
DTcP Ⅰ期 6,000-7,000 月获得临床批件至 2019 年 Ⅰ期临床试验 岁 400左右 苗对照 产量低，批间一致性 会引起不良反应，现场管
万元，其中I 年末） 差且副反应高，康希 理有挑战。研究设计较为
期占比约 诺DTcP产品为组分 复杂。
8-1-24
临床试验不同阶段预计主要差异
临床 自取得临床批件至实质开展
产品 试验 临床试验相 临床或报告期末的研发费用
阶段 时间 试验群体 人数 试验方式 研发和工艺难度 临床试验主要难点关研发支出（此部分费用进入研发费
用，未进行资本化处理）
10-15%，进行 苗，含百日咳三种抗
费用化处理 原（FHA、PRN和PT）、
白喉类毒素和破伤风
类毒素，其中百日咳
三组分表达量是工艺
过程中的难点和关键
点；
I、III期预算 产（品2）放百行日的咳有效效力性作指为
金额约 预计2021年完成 标，是在DTcP疫苗产 样本量较大，研究现场招
6,000-7,000 DTcP加强疫苗Ⅲ 品中也是普遍存在的 苗募具，百有白挑破战三；联相较苗的其他副疫反
Ⅲ期万元，其中III 期临床试验；预 2月龄-6 3,500左 随机、盲法、阳性疫 技术难点。 应较高，可能会引起不良
期占比约 计2022年完成 岁 右 苗对照 解决方案： 涉反及应加，现强免场管疫及理持有挑久战性。
85-90%，进行 DTcP Ⅲ期临床 通过基因工程手段构 研究，周期长，受试者依
资本化处理 试验 建高了了抗基因原工表程达量菌，，提极从性管理具有挑战。
大地降低了成本。并
通过优化工艺，提高
了产品的效力，且使
得安全性也有很好的
保障。
I、III期预算 主要难度： 研究设计较为复杂。免疫
金额约 3,874.56万元（自2019年4 （1）作为整体工序较预计2020年完成6周龄及 随机、盲法、阳性疫
PCV13i Ⅰ期 10,000-11,000 月获得临床批件至 2019 年 Ⅰ期临床试验 以上 200左右 苗对照 周为复期杂较的长，疫涉苗，及生近产原性评价需采集的血样
万元，其中I 年末） 2,000项指标检测。研 量较其他疫苗多，婴幼儿
13 采血难度大。期占比约发过程要确保 个纯
8-1-25
临床试验不同阶段预计主要差异
临床 自取得临床批件至实质开展
产品 试验 临床试验相 临床或报告期末的研发费用
阶段 时间 试验群体 人数 试验方式 研发和工艺难度 临床试验主要难点关研发支出（此部分费用进入研发费
用，未进行资本化处理）
5-10%，进行 1化3多个糖结、合载原体液蛋以白及、成
费用化处理 品均满足质量标准；
（2）针对13个血清
型的多糖需要开发13
个结合工艺以保证每 样本量大，婴幼儿受试者I、III期预算
金额约 一免个疫保血护清型的均效果能达。到为究主程序，招较募为具复有杂挑，免战疫；原研
10,000-11,000 预计2022年完成 6周龄及 4,500左 随机、盲法、阳性疫 解决方案： 性评价需血较多，婴幼儿
Ⅲ期 万元，其中III Ⅲ期临床试验 以上 右 苗对照 依托公司结合技术优 采血难度大，涉及加强免
期占比约 势和多年项目经验， 疫及持久性研究，周期
90-95%，进行 研发团队成功解决了
资本化处理 各项技术难题，在动 长，受试者依从性管理具
物模型上多个血清型 有挑战。
免疫原性优于原研产
品。
上述产品国内同类竞品进入临床阶段后的各阶段周期及最新状态情况（反映研发成功率或临床进度）如下：产品名 临床试验获批 竞品进入临床 竞品进入临 竞品进入临 竞品NDA 竞品NDA 竞品目前
称 国内同类竞品 竞品所属疫苗公司 时间 一期公示时间 床二期公示 床三期公示 申报公示时 获批公示时 最新阶段
时间 时间 间 间 状态
冻干A群C群脑膜炎球菌多糖结合 沃森生物 2005年9月 - - - 2007年9月 2009年1月 已上市
疫苗
MCV2 冻干A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 罗益生物 2005年5月 - - - 2006年3月 2006月年12 已上市
A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 智飞生物 - - - - - 2008年3月 已上市
8-1-26
产品名 临床试验获批 竞品进入临床 竞品进入临 竞品进入临 竞品NDA 竞品NDA 竞品目前
称 国内同类竞品 竞品所属疫苗公司 时间 一期公示时间 床二期公示 床三期公示 申报公示时 获批公示时 最新阶段
时间 时间 间 间 状态
A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 祥瑞生物 2005年3月 - - - 2008年7月 2011年2月 已上市
冻干AC群脑膜炎球菌结合疫苗 武汉生物制品研究所 2011年8月 2014年4月 - 2014年3月 - - III期
A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 欧林生物 2015年9月 - - 2016年9月 - - III期
冻干A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 华兰生物 2016年12月 - - 2018年9月 - - III期
A群C群脑膜炎球菌结合疫苗 成都生物制品研究所 2014年9月 2016年9月 2017年7月 - - - II期
A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 成大天和生物 2017年11月 2019年10月 - - - - I+III期
ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗 民海生物 2013年5月 - - 2014年4月 - - III期
ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合 智飞生物 2014年10月 2016年4月 2018年12 - - - II期
MCV4 冻疫干苗A群C群Y群W135群脑膜炎 2015月年10
球菌结合疫苗 兰州生物制品研究所 2013年7月 2015年5月 月 - - - II期
ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合 沃森生物 2015年2月 2018年1月 - - - - I期
疫苗
吸附的白喉、破伤风、非细胞性百
日咳和灭活脊髓灰质炎疫苗结合b 赛诺菲巴斯德 - - - - - - 已上市
DTcP 型吸流附感无嗜细血胞杆百菌(三疫组苗分)白破联合疫
苗 北京天坛生物 2016年12月 2019年6月 - - - - I期
吸附无细胞百白破联合疫苗 武汉生物制品研究所 - 2019年5月 - - - - I期
十三价肺炎球菌结合疫苗 辉瑞 2016年1月 - - - 2014年4月 2016月年11 已上市
PCV13i 13价肺炎球菌多糖结合疫苗 沃森生物 2015年4月 - - - 2018年2月 2020年1月 已上市
13价肺炎球菌结合疫苗 民海生物 2014年6月 - - 2016年9月 2019年12 - NDA申请
月
8-1-27
产品名 临床试验获批 竞品进入临床 竞品进入临 竞品进入临 竞品NDA 竞品NDA 竞品目前
称 国内同类竞品 竞品所属疫苗公司 时间 一期公示时间 床二期公示 床三期公示 申报公示时 获批公示时 最新阶段
时间 时间 间 间 状态
13价肺炎球菌结合疫苗 兰州生物制品研究所 2015年9月 2016年7月 2016年9月 2019年9月 - - III期
13价肺炎球菌结合疫苗 科兴控股 2015年2月 2018年4月 - - - - I期
1体3)价肺炎球菌结合疫苗(多价结合 成都安特金生物 2018年1月 2020年4月 - - - - I期
数据来源：NMPA、CDE网站，临床时间采用公示备案时间，部分数据未能查到。
8-1-28
DTcP和PCV13i的研发支出资本化预算金额显著高于MCV的原因及合理性：
根据公司资本化政策，对于非一类生物制品，在实质开展III期临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足准则规定的五项条件予以资本化，资本化的开发支出包括临床试验研究与监查费、血清抗体检测费等直接与具体项目临床试验相关的外部机构费用，MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i均采用相同的资本化会计政策。
根据上述会计政策，公司MCV2、MCV4的资本化金额和资本化率以及DTcP、PCV13i的预计资本化金额和资本化率情况如下表所示：
项目预算 I期支出（费用 III期支出（资本 资本化金额(万 资本化金额占
项目名称 （万元） 化处理）（万元）化处理）（万元） 元） 项目预算比例
（%）
MCV2 3,215.00 112.53 1,564.75 1,564.75 48.67
MCV4 6,052.00 98.81 1,964.82 1,964.82 32.47
6,000-7,000的 6,000-7,000的 预计约
DTcP 14,502.00 10-15%，预计约 85-90%，预计约 5,100-6,300 35.17-43.44
600-1,050 5,100-6,300
10,000-11,000的 10,000-11,000的
PCV13i 28,441.00 5-10% 90-95% 预计约 31.64-36.74
预计约 预计约 9,000-10,450
500-1,100 9,000-10,450
由上表可知，DTcP的预计资本化率为35.17%-43.44%，PCV13i的预计资本化率为31.64%-36.74%，与MCV的资本化率32.47%-48.67%不存在显著差异，但资本化预算绝对金额较大，DTcP 预计约 5,100-6,300 万元，PCV13i 预计约9,000-10,450万元，显著高于MCV2和MCV4，主要原因系：
（1）试验人数增加较多。MCV2的临床受试人数为2,028人，MCV4的临床受试人数为2,616人，而DTcP的预计临床受试人数为3,900人左右，PCV13i的预计临床受试人数为4,700人左右，较MCV增加较多；
（2）临床试验所用对照用疫苗更贵。DTcP和PCV13i临床试验所用对照用疫苗的市场价格相比MCV更高；
（3）方案设计复杂，研究周期长，且涉及持久性研究；
（4）血清型抗体检测数量更多导致的检测费上升；
（5）受试者招募难度和成本更高。DTcP 临床试验的预计副反应较高，PCV13i免疫原性评价需采集的血样量较多，使得受试志愿者招募成本和现场管理成本更高；
（6）DTcP和PCV13i临床时间较为后期，预计在2020年至2022年，物价水平提高和临床资源紧缺带来的临床试验成本预计会有所提高。
综上，DTcP和PCV13i的研发支出资本化预算金额较为合理。
通过上述表格信息可知，公司已进入临床试验的在研非一类生物制品分别为MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i。从取得临床批件至获批上市的研发周期来看，公司MCV2于2015年12月取得临床批件，2019年2月申报NDA，预计2020年获批上市，与同类竞品相比，已上市产品均为2011年以前获批，周期普遍较短，在研产品中武汉生物制品研究所、欧林生物及成都生物制品研究所的研发周期相比公司预计更长；公司MCV4于2015年12月取得临床批件，2019年11月申报NDA，预计2020年获批上市，同类竞品中尚无已上市产品，在研产品中民海生物、智飞生物及沃森生物的研发周期相比公司预计更长；DTcP与PCV13i分别于2018年1月与2019年4月取得临床批件，均已开展临床试验。总体而言，公司产品研发进度顺利，体现了公司高效的研发能力。
公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目的临床试验方案均为I期试验达到主要研究终点后即进入III期试验。I期主要研究目的为初步评价产品安全性，III期主要研究目的为在更大样本量上评价产品安全性及免疫原性。此类产品国
内或国外市场上已有同类品种上市，对其安全性和免疫原性的研究相对较为深入，
具有明确、公认的的血清学替代终点，临床试验的设计和开展也具有较多的经验
和资料可循。对于进入临床阶段的所有产品，公司研发团队均已在早期POC研
究、CMC研究、药效学研究和安全性评价等临床前研究阶段解决了各项关键研
发和工艺难关，并充分考虑了未来临床试验阶段面临的难点。
综上所述，在公司非一类生物制品实质开展III期临床试验时，对于后期在临床试验阶段面临的风险和不确定性相对较小，具备研发出具有实质性改进产品的基本条件，符合《企业会计准则》的相关规定，自此进入开发阶段是合规、谨慎的。
（二）在进入此时点后的资本化条件分析论证中，发行人称需按既定标准审慎论述判断；请补充说明并披露在分析论证中上述标准能否以及如何具体反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险。
发行人已在招股说明书“第八节 财务会计信息与管理层分析”之“十、财务状况分析”之“（一）资产结构”之“3、非流动资产构成及其变化分析”之“（5）开发支出”补充披露如下：
“
公司根据《企业会计准则第6号—无形资产》相关规定，制定了开发阶段支出五项资本化条件的具体标准，公司一类生物制品和非一类生物制品在进入开发阶段后均需按照下列标准审慎论述判断是否满足，满足资本化条件的予以资本化处理，否则予以费用化处理，具体标准如下：
资本化条件 具体标准 要求 在公司不同产品不同阶段的应
用举例
以MCV2、MCV4、PCV13i、DTcP
（1）技术来源于公司搭建的多糖蛋白结合技 为例，MCV2、MCV4、PCV13i使
术、蛋白结构设计和重组技术、腺病毒载体 用公司核心技术平台中的多糖
疫苗技术以及制剂技术四个核心技术平台， 蛋白结合技术、制剂技术，DTcP
研发团队编制技术可行性报告及POC概念验 使用公司核心技术平台中的蛋
证，管理层审批通过立项报告书。 需满足其一 白结构设计和重组技术、制剂
1、完成该项目 技术。
以使其能够使 （2）需要其他外部授权技术的，在达到项目
用或出售在技 预定用途前能获取持续的技术授权，公司开
术上具有可行 发环境与开发人员并能熟练掌握，项目组编 -
性 制技术可行性报告及POC概念验证，管理层
审批通过立项报告书。
以MCV2、MCV4、PCV13i、DTcP
（3）技术能达到项目预定用途设定的各项条 为例，非一类疫苗在实质性开
件。 需满足 展III期临床试验前已获得足
够可靠的数据初步证明有效性
和安全性。
2、管理层具有 以MCV2、MCV4、PCV13i、DTcP
完成该项目并 （1）公司具有完成该项目并使用或出售疫苗 为例，公司管理层具有完成
使用或出售疫 产品的意图，并在立项报告书中进行明确。 需满足 MCV2、MCV4、PCV13i、DTcP项
苗产品的意图 目并生产出售疫苗产品的意
图。
资本化条件 具体标准 要求 在公司不同产品不同阶段的应
用举例
以MCV2为例，已经上市的脑膜
炎球菌多糖疫苗（MPSV）和脑
膜炎球菌结合疫苗（MCV）的临
床使用经历表明，该类疫苗是
预防目标人群由脑膜炎球菌引
起的感染性疾病的有效方式之
（1）公司在立项阶段对该项目自身或生产的 一，国内脑膜炎球菌疾疫苗在
疫苗产品在未来的市场需求、市场竞争情况、 2岁以下儿童中的疫苗接种率
未来市场占有率等进行调研，并在研发过程 较高，但是目前主流接种品种
中根据产品市场整体发展趋势、该产品的竞 仍为多糖疫苗，亟需新一代临
争力等因素进行综合评估，通过未来销售情 床效果更好的脑膜炎球菌结合
况预测以确认该项目自身存在市场或运用项 疫苗进行代替。公司在研MCV2
目生产工艺所生产的疫苗产品存在市场。 项目旨在抓住国内脑膜炎球菌
疫苗品种升级的市场机会，为
3、能够证明该 中国市场提供安全性更好、免
项目将如何产 疫原性更强的脑膜炎球菌疫苗
生经济利益， 产品。与MCV2类似，MCV4、
包括能够证明 需满足 PCV13i、DTcP疫苗产品也有较
该项目生产工 大的市场空间。
艺所生产的疫 以Ad5-EBOV为例，Ad5-EBOV
苗产品具有市 是目标仅供应急使用及国家储
场推广能力 备的埃博拉病毒疫苗，应急用
途市场有限，需要在监管机构
指导下使用，近年集中爆发埃
博拉疫情为非洲地区，预计将
（2）公司具有对该项目自身或生产的疫苗产 不会于未来对公司的业务做出
品进行市场推广的能力，判断有能力满足销 重大商业贡献，未来能否出售
售所需的行政许可、招投标资格、销售渠道 取决于国家有关部门的采购安
等条件。 排。因此该项目产生经济利益
包括证明该项目生产工艺所生
产的疫苗产品具有市场推广能
力存在一定的不确定性，未能
满足该条件。对于MCV2、MCV4、
PCV13i、DTcP疫苗产品而言，
公司具有商业化市场推广的能
力。
4、有足够的技 （1）研发团队出具该项目的技术可行性报 以MCV2为例，公司的研发活动
术、财务资源 告，以确认公司现有4大技术平台以及现有 需满足 由世界一流的科学和管理团队
和其他资源支 专利或非专利技术足以支持该项目的开发， 领导，管理团队拥有来自全球
持，以完成该 并对可给予的技术支持进行持续评估。 制药或生物技术公司的深厚专
资本化条件 具体标准 要求 在公司不同产品不同阶段的应
用举例
项目的开发， （2）公司有充足现金流或有能力融资以完成 业知识，建立了完善的研发体
并有能力使用 该项目的后期开发，相关预算通过管理层审 需满足 系和人才队伍，能够为 MCV2
或出售该疫苗 批。 的后期开发、质量标准的提升、
产品 生产产业化进行持续的投入。
公司成立以来通过股权融资和
银行贷款等方式筹集资金。公
（3）公司有其他完成该项目开发并使用或出 司有足够的技术和财务资源完
售的其他资源。 需满足 成该无形资产的开发并有能力
使用或出售。与MCV2类似，对
于MCV4、PCV13i、DTcP，公司
也有完成开发并使用或出售的
技术、财务资源和其他资源。
5、归属于该项 公司对研发项目建立了相对完
目开发阶段的 （1）公司建立相对完善的内部控制体系并对 需满足 善的内部控制体系并对相关支
支出能够可靠 相关支出进行可靠计量。 出进行可靠计量。
地计量
上述资本化条件具体标准，系公司依据会计准则规定，结合疫苗研发实际执行中遇到的风险因素，综合考虑制定的具体标准。具体标准充分考虑不同疫苗产品在各临床研发阶段所面对的风险，公司预计未来将按照本标准执行。
”
以MCV产品为例，MCV产品实质性开展III期临床试验时，符合研发资本化具体标准，具体如下：
1、公司MCV产品基于自身结合平台技术和制剂技术，采用CRM197（白喉毒素无毒突变体）作为载体蛋白，安全性更高，同时优化了多糖发酵工艺参数，多糖产量显著提高，公司具有足够的技术保证MCV产品的顺利研发。
2、公司MCV产品旨在抓住国内脑膜炎球菌疫苗品种升级的市场机会，为中国市场提供安全性更好、免疫原性更强、保护范围更广的脑膜炎球菌疫苗产品。管理层具有完成MCV疫苗临床研究，开展MCV疫苗商业化销售的意图。
3、MCV疫苗具有明确的市场前景。公司已组建能够开展MCV商业化推广的销售团队。
4、公司具有完成MCV疫苗研发的技术、财务资源和其他资源支持。
5、归属于MCV项目开发阶段的支出能够可靠计量。
综上所述，虽然MCV项目研发存在一定的研发风险，在MCV研发实质性开展III期临床时，公司有能力完成MCV项目的研发，并在未来开展商业化推广，公司资本化条件具体标准已充分考量MCV的研发风险。
除MCV外，公司在采用上述具体标准判断不同在研疫苗是否满足研发费用资本化条件时，均充分考虑了该疫苗的研发风险。此外，其他进入临床阶段的在研非一类生物制品在实质性开展III期临床前，已完成临床前POC研究、工艺开发、质量标准确定、药效学研究、安全性评价和I/II期临床试验等阶段，研发风险与MCV基本一致，公司有能力完成后续研发。
四、请保荐机构和申报会计师对上述事项予以核查，并发表明确核查意见
保荐机构与申报会计师核查程序：
1、对管理层进行访谈，了解发行人研发支出资本化的会计政策，评估其是否符合企业会计准则的相关规定，是否为发行人一贯执行的会计政策。
2、查阅发行人《研发项目立项管理规程》、《委托检验（开发）合同及报告管理规程》、《会计管理制度》、《研发费用核算管理规程》等相关制度以及研发支出资本化会计政策，了解和评估发行人与研发支出资本化相关的关键内部控制。
3、获取在研项目研发支出明细，抽样检查合同、付款单据、发票等相关支持性文件，针对其中资本化的开发支出进一步查看开发支出是否发生在开发阶段，是否与开发活动相关，是否保持一致的会计处理。
4、查阅招股说明书和问询函回复中关于研发不确定性的相关描述，评价是否存在矛盾。
5、查阅已进入临床阶段的非一类生物制品项目的立项文件、项目预算、临床试验批件、临床启动会材料、临床申报材料、临床试验检测报告以及试验成功备案公示，了解临床试验不同阶段的预计主要差异；查阅NMPA和CDE网站等公开资料，了解同类竞品的研发周期和最新状态。访谈管理层、研发负责人、疾控中心主要研究者，结合上述程序评估公司非一类生物制品进入临床试验阶段后的研发风险和不确定性、管理层是否具有完成项目的能力、对于技术可行性的判断是否恰当，以评价发行人将实质开展III期临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点是否合规、谨慎。
6、获取管理层与临床专家对研发项目进入开发阶段后是否满足资本化的5个条件专项报告，审慎复核管理层对于进入开发阶段时是否满足资本化五项条件的判断是否谨慎合理，能否以及如何具体反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险，评估发行人将资本化会计政策应用于不同的疫苗产品时，是否遵循一贯既定的标准和原则。
经核查，保荐机构与申报会计师认为：按研发支出类型进行资本化或费用化的处理是公司报告期及未来均一贯执行的会计处理原则；招股说明书及问询函回复关于研发不确定性的相关描述不存在矛盾；发行人将实质开展III期临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点合规、谨慎；发行人关于资本化条件分析论证的既定标准能够反映不同疫苗产品不同阶段的差异化研发风险。
2.2非一类生物制品临床试验阶段面临的风险和不确定性分析
一、从生物制品的仿制特性来看，生物制品免疫人群为健康人群，同时生物制品有效成分为蛋白质独特结构，其复杂的作用方式难以准确复制，生物制品仿制存在差异的潜在风险。和化学仿制药相比，生物制品仿制药研发周期长、临床试验要求高、研发费用高，整体研发难度远远高于化学仿制药。
与化学药相比，生物制品有效成分多为生物大分子，例如蛋白、单抗及其与小分子的组合等，其复杂程度较高。生物制品临床前研究中的实验设计、生产工艺和质量控制过程及结果尤为重要，而这些过程一般为各企业的know-how（技术秘密），需要反复摸索工艺条件、逐级放大、多环节多项目检定、建立合适的药效学研究动物模型及方法并与同类产品进行比较、确定目标剂量及给药程序并进行验证、完成安全性评价等。上述临床前研究过程复杂、涉及多学科领域且因产品特性不同而差异较大。但在完成上述复杂的临床前研究工作并与已上市的同类产品进行了比较研究确证后，非一类生物制品的临床研究相对有据可循。由于目前国内外临床试验均需在有关备案平台上进行登记（如clinicaltrials.gov、国家药品审评中心（CDE）登记平台等），同类制品的既往临床试验设计均为公开信息，加上非一类生物制品绝大部分均已有公认的免疫原性替代终点，世界卫生组织（WHO）也有明确的立场文件和技术报告指南（TRS）指导文件。
化学仿制药在临床试验中需与原研药进行生物等效性研究，有效性必须达到一致的评价指标。非一类生物制品仅需与同类对照药品（不强制要求使用原研药）进行非劣效比较（统计学上非劣效界值δ=-0.10，计算试验组和对照组抗体阳转率差值的95% CI，如果95% CI的下限>-10%，则认为非劣效结果成立）。
因此非一类生物制品在完成了临床前复杂的药学研究和与同类产品的一致性比较并经安全性评价，确证了其安全性的前提下，临床试验的设计和实施均较为成熟且风险较低。如企业的研发能力较强、经验丰富、对生物制品具有深度的理解且产品设计的完整科学，则可以进一步确保非一类生物制品临床试验的成功率。
综上所述，生物制品临床前研究与临床试验过程复杂，生产工艺和质量控制过程及结果尤为重要，整体研发难度远高于化学仿制药。
二、从生物制品注册监管而言，与化学药的差异化监管要求不同，现行《药品注册管理办法》对于非一类生物制品与创新型疫苗和改良型疫苗的审批要求区别较小，注册环节仍要求提供全面的药学研究资料，包括药学研究综述、原材料研究资料、工艺研究资料、试制品质量检定研究等资料。
现行《药品注册管理办法》（2007）对于预防用生物制品的分类如下：
1.未在国内外上市销售的疫苗。
2.DNA疫苗。
3.已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。
4.由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。
5.采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。
6.已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。
7.采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。
8.与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。
9.更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。
10.改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。
11.改变给药途径的疫苗。
12.改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。
13.改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。
14.扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。
15.已有国家药品标准的疫苗。
2020年7月1日起施行的《药品注册管理办法》中对生物制品的分类为：生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品（含生物类似药）。
按照现行《药品注册管理办法》（2007），对于预防用非一类生物制品与预防用一类生物制品在注册环节要求提供的申报资料从项目数量上看无重大区别，具体包括：
序号 申报资料项目 需要阶段
1 综述资料 申请临床试验、
2 研究结果总结及评价资料 完成临床试验后
均需报送
3 生产用菌（毒）种研究资料
4 生产用细胞基质研究资料
5 生产工艺研究资料
6 质量研究资料，临床前有效性及安全性研究资料
7 制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献 申请临床试验报
8 临床试验申请用样品的制造检定记录 送
9 初步稳定性试验资
10 生产、研究和检定用实验动物合格证明
11 临床试验计划、研究方案及知情同意书草案
12 临床前研究工作总结
13 国内外相关的临床试验综述资料
14 临床试验总结报告
15 临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面 完成临床试验后
的工作总结及试验研究资料 报送
16 确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料
17 对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据，以及
修改后的制造及检定规程
18 连续三批试产品的制造及检定记录
虽然预防用非一类生物制品与预防用一类生物制品在注册环节要求提供的申报资料从项目数量上看无重大区别，但在实际临床与注册审评环节的要求差异巨大，主要体现在：
1、预防用一类生物制品指未在国内外上市销售的疫苗（即创新型疫苗）：
（1）此类疫苗尚无同类产品，因此无法进行临床前与同类产品的药效学比较研究；
（2）临床方面，由于没有免疫原性血清替代指标，因此需要根据不同疾病发病率以及满足注册要求所需要达到的保护率，进行大规模人群保护力研究，样本量常常为几万人至十几万人，III 期临床试验时间也更久，例如：厦门大学和厦门万泰沧海生物技术有限公司合作开发的一类生物制品重组戊型肝炎疫苗（大肠埃希菌）进行了11.3万人的保护力研究，整体临床试验持续了8年多；辉瑞的13价肺炎球菌多糖结合疫苗进行了超过10万人的临床试验，历时时间超过8年；
（3）由于其创新性，有可能尚无合适的动物模型进行安全性和有效性的评价，即使在动物模型中进行了药效学研究，其结果有时无法替代人体中的效果，例如 HIV 疫苗研究过程中证实在动物模型上可以产生抗体，但在人体中效果较差，因此在经过最终的大规模人群保护力研究之前，批准风险较高；
（4）临床前安全性和有效性评价通常除小鼠、豚鼠外，还要选择非人灵长类动物进行充分的药理毒理验证，例如重组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）、结核病加强疫苗均在非人灵长类中进行了多次重复给药毒性试验和攻毒试验。
（5）由于产品创新性较高，因此在工艺开发和规模放大方面存在诸多不确定因素，且国内外尚无标准品以及成熟的检测方法用于评价，需要耗费较长的时间确定生产工艺和检定规程。
（6）从审批的角度，预防用一类生物制品存在诸多不确定性，因此往往要求对产品进行全方位的特性研究，如有效成分结构的全面解析等，且审评专家对预防用一类生物制品的把握程度相对缺乏经验，往往会多次召开专家咨询会，就诸多不能确定的问题进行讨论并要求补充相关研究资料。
2、预防用非一类生物制品为境内或境外已上市疫苗产品的同类产品或改良产品：
（1）此类疫苗的研发基础较为成熟，且可与已上市的同类产品进行药效学比较研究。
（2）临床方面，首先由于已有同类产品上市，且疾病流行情况较清晰，因此往往具有免疫原性血清替代指标，无需进行保护力研究，III 期临床样本量根据覆盖年龄组的范围通常为几百到几千人，III期临床试验耗用时间也相对更短，例如，本公司研制的MCV2和MCV4 Ⅲ期临床样本量分别为1,932人和2,520人，历时仅约18个月；成都欧林生物科技股份有限公司研制的A群C群脑膜炎球菌结合疫苗III期临床样本量为1,949人，历时仅约18个月；玉溪沃森研制的13价肺炎球菌多糖结合疫苗Ⅲ期临床样本量为2760人，历时约24个月。其次由于有可选用的同类产品，因此要求进行非劣效比较（统计学上非劣效界值δ=-0.10，计算试验组和对照组抗体阳转率差值的 95% CI，如果 95% CI 的下限>-10%，则认为非劣效结果成立），只要在血清学替代指标上不劣于对照疫苗水平，即可满足注册需求；
（3）由于已有同类产品上市应用多年，安全性得到充分的验证，因此按照法规要求临床前安全性评价仅在小鼠、大鼠等动物体内进行即可，如公司的MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i等产品；
（4）有成熟的动物模型用于药效学研究，且有效性在已上市的同类疫苗Ⅲ期临床试验中已得到了验证，证实了人体与动物数据的相关性。当动物模型中多次重复的药效学研究数据达到要求时，产品开发成功概率较高；
（5）由于同类上市疫苗的研发过程中已经确定了相对稳定的生产工艺并经过多批次大规模的重复验证，因此工艺可行性高，易进行规模放大，且可以从国内和国际权威机构购入标准品、评价方法经多年验证，研发风险远低于创新性疫苗。
综上所述，现行《药品注册管理办法》对于预防用一类生物制品与非一类生物制品要求提交的资料项目基本一致，但两者研究深度及实际审评把握尺度要求差异巨大，因此预防用非一类生物制品的审批难度和不确定性相较于预防用一类生物制品更低，其进入临床试验后最终获得注册批准的成功率远高于一类生物制品。
三、公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目的临床试验方案均为I期试验达到主要研究终点后即进入III期试验；请对照药品临床试验和注册管理相关的规定，说明非一类生物制品不开展II期试验需要满足的条件，同类已上市竞品、已进入或完成III期试验的竞品是否也未开展II期试验，发行人上述四项疫苗从I期直接进入III期，能否说明实质开展临床后、在临床试验阶段面临的风险和不确定性相对较小。
（一）非一类生物制品不开展II期试验需要满足的条件
目前没有明确的文件对非一类生物制品不开展 II 期试验需满足的条件进行规定，企业结合已上市的同类产品，并在前期药学、药效学及药理毒理等研究的基础上，与CDE进行充分沟通后，经审评专家评估认为剂量设计合理，无需探索剂量，可在I期试验结束后进入III临床。
公司MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i项目在临床前充分的药学、药效学及药理毒理等研究的基础上，与药审专家就临床试验方案均进行了充分沟通并得到了认可，确定了完成I期临床试验后直接进入III期临床的方案。
（二）其他疫苗公司非一类生物制品未开展II期研究的情况
包括公司竞品在内，其他疫苗公司非一类生物制品未开展 II 期研究的情况主要有：
分类 企业 名称 分类 状态 备注
仅开展Ⅰ/ 华兰生物疫苗有限 四价流感病毒裂解 非一类生物制品 上市 有替代终点指标
Ⅲ临床试 公司 疫苗
验即通过 武汉生物制品研究 四价流感病毒裂解 非一类生物制品 上市 有替代终点指标
NMPA批 所有限责任公司 疫苗
准上市的 云南沃森生物技术 13 价肺炎球菌多糖 非一类生物制品 上市 有替代终点指标
疫苗 股份有限公司 结合疫苗
正在进行 武汉生物制品研究 冻干 AC 群脑膜炎 非一类生物制品 Ⅰ/Ⅲ期临床 有替代终点指标
中未开展 所有限责任公司 球菌结合疫苗 试验完成
Ⅱ期的疫 成都欧林生物科技 A群C群脑膜炎球 非一类生物制品 申请上市 仅开展Ⅲ期临床，
苗临床试 股份有限公司 菌结合疫苗 有替代终点指标
验 华兰生物疫苗有限 冻干A群C群脑膜 非一类生物制品 Ⅲ期临床试 仅开展Ⅲ期临床，
公司 炎球菌结合疫苗 验进行中 有替代终点指标
冻干A群C群脑膜 非一类生物制品 已完成Ⅰ、Ⅲ 有替代终点指标
康希诺生物股份公司 炎球菌结合疫苗 期临床试验，
ACYW135 群脑膜 非一类生物制品 目 前 正 在 有替代终点指标
炎球菌结合疫苗 NDA审评中
从上表可知，国内其他疫苗企业的获批或在研非一类生物制品也同样存在完成I期临床试验后即直接进入III期临床试验的情况。
发行人的MCV2、MCV4、DTcP及PCV13i在临床前研究过程中进行了充分的安全性、药效学评价及药理毒理等研究，同时与参照品相比显示出相同或优于同类产品的相关指标。对于剂量进行了合理设计，经与CDE药审专家就临床试验方案进行沟通并获得认可，可在I期临床试验结束后，免于II期临床试验，直接进入III期临床试验。发行人的研发能力较强、经验丰富、对生物制品具有深度的理解且产品设计的完整科学，因此在实质开展临床后面临的开发风险和不确定性较小。
（三）与公司采用类似资本化会计政策的生物医药公司
其他已上市或拟上市的生物医药公司中，以临床批件/进入临床试验作为开发阶段时点的公司具体有：
公司名称 研究阶段和开发阶段划分标准
沃森生物 将仿制药品项目（疫苗、单抗药物）是否取得临床批件作为划分研究
（300142.SZ） 阶段和开发阶段支出的时点。
华兰生物 研究阶段和开发阶段具体划分标准以取得有关管理部门的临床试验
（002007.SZ） 批准文件（临床试验批件）为准。
天坛生物 取得国家药监局《临床试验批件》之后至获得新药证书之前，该阶段
（600161.SH） 所足五发生项原的支则出，管该理阶段层所应从根据事五的工项作原则为开进发行判阶段断并出具专项报告，如满
成大生物 对于仿制疫苗将开始进行临床研究做为资本化时点，将取得临床批件
（科创板在审企业，并开始进行临床研究之前的研发费用进行费用化处理，之后发生的费
6007辽39宁.SH成控大股子用进行资本化处理。如外购技术已有相关外部确认文件（如临床批
公司） 件），则将外购技术款进行资本化处理
复宏汉霖
（02696.HK，复星 就生物类似产品而言，研究阶段支出为药物一期临床试验开始前产生
医药600196.SH控 的所有支出。开发阶段支出为药物一期临床试验开始后产生的所有支
股子公司，已公告拟出。
申报科创板上市）
上述公司中，成大生物、复宏汉霖的资本化政策为开展I期临床试验，沃森生物、华兰生物以取得临床批件作为划分开发阶段时点，均较公司资本化时点更靠前。综上所述，鉴于公司非一类生物制品在实质开展III期临床试验时面临的风险和不确定性相对较小，加之有其他上市或拟上市公司采用类似的资本化会计政策，总体而言，公司研发费用资本化会计政策谨慎，符合行业惯例及《企业会计准则》规定。
四、请保荐机构和申报会计师对上述事项予以核查，并发表明确核查意见
保荐机构与申报会计师核查程序：
1、对发行人研发负责人进行访谈，查阅相关文献及《药品注册管理办法》等法规政策，了解生物制品仿制药与化学仿制药的研发难度、生物制品注册的监管政策以及非一类生物制品与一类生物制品申报资料的不同要求；
2、查阅与生物制品临床试验监管相关的法规政策，并访谈发行人研发负责人，了解非一类生物制品不开展 II 期试验需要满足的条件以及临床阶段的风险和不确定性，并通过CDE等公开途径查询其他疫苗产品是否开展II期试验研究。
3、通过查询已上市或拟上市生物医药公司的年度报告、招股说明书，了解其他生物医药公司的资本化会计政策，评价发行人与其是否存在重大差异，是否符合行业惯例，是否符合《企业会计准则》规定。
经核查，保荐机构与申报会计师认为：公司已充分考虑上述事项（1）（2）以及第（3）项，非一类生物制品实质开展III期临床试验时面临的风险和不确定性相对较小，将实质性开展III期临床试验作为非一类生物制品进入开发阶段的时点谨慎，符合行业惯例及《企业会计准则》规定。
问题3
申请材料显示，发行人疫苗产品尚未进行市场化销售，最临近商业化进度的产品为MCV2及MCV4发行人预计了公司MCV2、MCV4的2020年至2023年销售额，根据上述预计区间的下限计算，2020年至2023年发行人此两类产品实现的销售额将分别为0、5亿元、8.5亿元、14亿元。
（1）发行人在测算公司MCV4未来销售额时，基本假设包括“在公司产品上市完成三个完整销售年度前，市场中预计不会有新进入的MCV4竞品”，请结合其他公司在研产品的进度、发行人处于相同进度时的后续研发周期等，说明上述假设的合理性，（2）招股说明书披露了同类竞品的国内主要厂家及历年销售额，其中6家国内同行业公司2019年MPSV4测算销售额合计为2亿元，且2019年出库量较2018年大幅下降；3家国内同行业公司MCV2测算销售额合计为7亿元，且行业集中度较高，主要集中在罗益生物（5.4亿元）。请说明发行人MCV2、MCV4预计年销售额大幅高于同行业公司的主要原因及合理性。（3）上市公司博雅生物曾拟收购罗益生物股权，博雅生物披露的罗益生物MCV2的历史收入规模和未来预计销售收入，与发行人披露的罗益生物2019年测算销售额存在较大差异，请说明并披露差异原因、对披露的同行业历史销售额数据进行校准。同时，发行人预计的MCV2未来年度收入变动趋势也与罗益生物MCV2产品未来预计收入变动趋势存在较大差异，请对比说明差异原因。根据博雅生物披露的信息，罗益生物目前收入主要为MCV2的销售收入，2019年1-9月公司经审计收入为2.14亿元，2019年MCV2预计收入不超过2.93亿元，2020年至2022年MCV2预计收入分别为3.61亿元、4.36亿元、4.10亿元，且自2022年起各年预计收入呈下降趋势。
请保荐机构对上述事项予以核查，并发表明确核查意见。
回复:
一、发行人在测算公司MCV4未来销售额时，基本假设包括“在公司产品上市完成三个完整销售年度前，市场中预计不会有新进入的MCV4竞品”，请结合其他公司在研产品的进度、发行人处于相同进度时的后续研发周期等，说明上述假设的合理性。
公司MCV4疫苗的新药申请在2019年11月获得受理并进入优先评审，预计在2020年下半年可以取得药品注册批件，在2021年可以实现第一个完整销售年度。因此，公司预计MCV4上市完成的三个完整销售年度分别为2021年、2022年及2023年，即预计的第三个完整销售年度末距离本回复报告出具日约3年6个月。
截至本回复报告出具日，国内其他公司在研MCV4的进度情况如下表所示：
研发企业 研发阶段 当前研发阶段 临床试验批件
开始日期 取得时间
康希诺生物 新药申请受理 2019年11月 2015年12月
并进入优先审评
民海生物 临床III期 2014年4月 2013年5月
智飞生物 临床II期 2018年12月 2014年10月
兰州生物制品研究所 临床II期 2015年10月 2013年7月
沃森生物 临床I期 2018年1月 2015年2月
资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台；国家药品监督管理局
（一）尚未进入临床III期的在研MCV4竞品分析
根据上述公开信息，除公司和民海生物外，国内其他公司在研的 MCV4 产品均未进入临床 III 期。因此，智飞生物、兰州生物制品研究所和沃森生物的MCV4产品在上市前，至少还需要经历完整的临床III期试验阶段及新药申请注册阶段。上述三个在研MCV4产品在临床试验各阶段的开始日期如下表所示：
研发企业 临床试验申请 临床试验批件 临床I期开始 临床II期开始 临床III期开
受理时间 取得时间 时间 时间 始时间
智飞生物 2012年6月 2014年10月 2016年4月 2018年12月 /
兰州生物制品 2012年7月 2013年7月 2015年5月 2015年10月 /
研究所
沃森生物 2012年11月 2015年2月 2018年1月 / /
资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台；国家药品监督管理局
公司MCV4产品进入临床III期的公示时间为2017年1月、新药注册申请获受理的时间为2019年11月，参考公司MCV4产品进行临床III期试验所用时间，上述三家公司的MCV4产品在临床III期阶段所需时间预计约为2年10个月。而对于在公司 MCV4 之后再进行新药注册申请的产品而言，由于届时其不再为国内首家上市销售的 MCV4 疫苗，国家药品监督管理局药品审评中心将其纳入优先评审范围的可能性较小，因此参考行业内未进入优先评审的新药注册申请受理周期，上述三家公司的MCV4产品在新药注册阶段所需的时间预计约为1年4个月。
假设智飞生物、兰州生物制品研究所和沃森生物的在研 MCV4 竞品能顺利推进到临床III期，其从III期临床试验公示到产品上市注册所需的时间至少需在4年左右，大于公司预计的MCV4实现第三个完整销售年度末距本回复报告出具日的时间。若考虑疫苗产品从新药获批注册生产，到实现批签发并销售所需的时间周期，上述公司MCV4潜在竞品在2023年实现上市销售的可能性较低。
（二）已进入临床III期的在研MCV4竞品分析
2014年4月，民海生物所研发的MCV4进入临床III期试验，根据药物临床试验登记与信息公示平台上的公开信息显示，该试验最近的更新记录时间为2015年6月，试验状态为已完成。而从国家药品监督管理局药品审评中心中的查询结果显示，截至本回复报告出具日，尚无与该产品相关的新药注册申请信息。民海生物MCV4产品的临床III期试验自当前阶段状态开始后近5年均未进行新药注册申请，其在后续年度再进行相关注册申请可能存在一定不确定性。
此外，根据公开信息查询，民海生物临床 III 期试验的 MCV4 注射剂量为16μg/0.5mL/剂（含A群、C群、Y群、W135群多糖各4μg），公司已获新药注册受理的MCV4的注射剂量则为30μg/0.5mL/剂（含A群、C群多糖各10μg；含Y群、W135群多糖各5μg）。公司MCV4临床试验结果中抗体阳转率结果良好，且目前新药申请进度领先且有望成为国内首个同类产品，国家药品监督管理局药品审评中心对其他MCV4产品审批时亦会将公司MCV4作为参考标准，民海生物直接以其III期临床试验结果进行新药注册申请存在一定不确定性，该等不确定性进一步降低了即其在2023年实现上市销售的可能性。
综上，结合其他公司在研MCV4产品进度、同类疫苗研发周期等情况分析，民海生物、智飞生物、兰州生物制品研究所和沃森生物的MCV4产品在2023年末之前实现上市销售的可能性较低。因此，发行人在测算公司 MCV4 未来销售额时，作出“在公司产品上市完成三个完整销售年度前，市场中预计不会有新进入的MCV4竞品”的假设具有合理性。
二、招股说明书披露了同类竞品的国内主要厂家及历年销售额，其中 6 家国内同行业公司2019年MPSV4测算销售额合计为2亿元，且2019年出库量较2018年大幅下降；3家国内同行业公司MCV2测算销售额合计为7亿元，且行业集中度较高，主要集中在罗益生物（5.4亿元）。请说明发行人MCV2、MCV4预计年销售额大幅高于同行业公司的主要原因及合理性。
根据招股说明书披露，2019年国内MPSV4产品测算销售额合计为2.0亿元、MCV2产品测算销售额合计为7.0亿元。发行人MCV2、MCV4未来预计年销售额的具体情况如下表所示：
单位：亿元
年份 MCV2 MCV4 合计
2020 0-0.5 0-3.0 0-3.5
2021 0.5-1.0 4.5-7.5 5.0-8.5
2022 1.0-2.0 7.5-12.0 8.5-14.0
2023 2.0-3.0 12.0-18.0 14.0-21.0
发行人每年预测的增量主要来自于 MCV4 产品销售额的增长。该等预测主要基于国内市场脑膜炎球菌疫苗产品将换代升级，MCV4产品有望成为非免疫规划疫苗市场的主流产品。
（一）非免疫规划脑膜炎球菌疫苗市场规模将持续增长
近年来，中国居民对非免疫规划疫苗产品的接种意识逐渐提高。特别是自2017年以来，多款全球顶级疫苗如PCV13、HPV等在国内获批后，其销量在短时间内呈现爆发式上涨。从以上疫苗在国内供不应求的接种情况中可以看到，中国消费者对于保护范围更广的高质量非免疫规划疫苗的需求极为旺盛，主观上对于相对昂贵的疫苗品种价格敏感度较低，支付意愿强；同时，根据灼识行业报告数据，当前中国人均疫苗支出仅约为美国人均疫苗支出的1/20，客观上中国消费者在非免疫规划疫苗市场上的投入也存在较大上升空间。
而在脑膜炎球菌疫苗市场中，由于MPSV2及MPSV4产品无法有效诱导2岁以下儿童产生免疫应答，故结合疫苗较多糖疫苗相比有较大优势。随着在研MCV2产品的陆续获批和产能扩充，以及MCV4产品未来在国内市场的上市，预计结合疫苗将会逐渐取代多糖疫苗而成为儿童接种的主流选择。根据灼识咨询测算，2019年国内流脑疫苗市场中非免疫规划疫苗的接种率为21.1%，当前国内非免疫规划脑膜炎球菌疫苗市场仍远未达到饱和，替代空间巨大，未来有望持续快速增长。同时，中华预防医学会2019版《中国脑膜炎球菌疫苗预防接种专家共识》中明确指出“流脑结合疫苗的免疫原性和持久性要优于流脑多糖疫苗，接种策略修订是要考虑替代”；而上海市疾控中心2017年版《上海市预防接种证（入托、入园、入学必备）》中则也有“AC结合疫苗优于多糖疫苗，4价多糖疫苗预防覆盖面优于AC多糖疫苗”的说明，并明确建议接种两种非计免疫苗以分别替代计免规划中的A群多糖疫苗和AC多糖疫苗。因此，如果公司MCV4产品未来在国内市场上市，由于 MCV4 既为结合疫苗又为四价疫苗，兼有优效与保护范围广的特点，预计将会成为流脑疫苗接种的更优选择。
（二）MCV2市场规模增长的分析
MCV2未来市场规模的预测是由未来中国新生儿人口乘以MCV2的渗透比例得出接种人数，考虑产品接种剂数，再乘以产品销售价格得出。MCV2 产品2020-2023年市场规模增长的预测主要是基于MCV2渗透比例可能呈现稳定增长而做出的。
由于我国将部分脑膜炎球菌多糖疫苗纳入了国家免疫规划，故该类疫苗的整体接种率较高。根据历史批签发数据，我国婴幼儿流脑疫苗接种率长期保持在99%以上，接种意识极高。但近年来，国内非免疫规划中流脑结合疫苗（MCV2及MCV2-hib）所占比重逐年上升，按批签发量计算，非免疫规划疫苗市场份额占比已从2017年的16.2%上升至2019年的约20%。
2020年2月，由于唯一联苗产品智飞生物MCV2-hib不予再注册，在经工艺改进的在研MCV2-hib获批上市前，MCV2-hib的市场份额预计将被MCV2为代表的其他疫苗所代替。同时，由于MCV2结合疫苗能用于2岁以下儿童，且免疫效果经临床试验数据证实优于多糖疫苗，该产品在未来极有可能形成对多糖疫苗MenA及MPSV2的优势替代，从而进一步增加MCV2市场规模。
（三）MCV4市场规模增长的分析
MCV4未来市场规模是由未来中国新生儿人口乘以MCV4的渗透比例得出接种人数，考虑产品接种剂数，再乘以产品销售价格得出。MCV4产品2020-2023年市场规模增长的预测主要是基于 MCV4 渗透比例从新产品上市开始的快速增长预期。MCV4是目前全球脑膜炎球菌疫苗市场中的最优质品种，其定价为脑膜炎球菌疫苗中最高，因此相关市场规模数据未来增长幅度较大。
当前国内用于2岁以上加强接种的为四价多糖疫苗MPSV4，由于其持续保护效果欠佳，目前已在发达国家市场中被 MCV4 产品全面取代。国际上已批准上市的三款MCV4，包括葛兰素史克的“Menveo”、赛诺菲巴斯德的“Menactra”和辉瑞的“Nimenrix”，其2019年在美国市场的销售额合计已超过8.3亿美元。随着国内 MCV4 的上市，其将逐渐成为国内婴幼儿与儿童的更优选择。MCV4疫苗自2005年在美国上市之后，一直均为美国CDC所推荐的预防流脑首选接种方案。根据美国传染病基金会的统计，MCV4上市以来，美国青少年MCV4接种率已从2006年的约10%快速提升至2010年的63%。另据美国CDC发布的关于青少年免疫覆盖的统计报告，2018年美国MCV4疫苗的免疫覆盖数据情况如下：大约86.6%的17岁青少年至少接种过一支MCV4疫苗；大约50.8%的17岁青少年至少接种过两支MCV4疫苗。参考同类MCV4疫苗在美国市场中95-130美元/剂的接种价格，考虑到支付能力的差距，国内MCV4产品的定价预计约为美国同类产品价格的一半。而考虑到其他非免疫规划结合疫苗的竞争影响，我国MCV4疫苗的接种率预计在2020-2023年间会从0升至10%以上，每年的接种人数将超过100万人。
（四）公司产品销售额预测的分析
公司MCV2产品上市后将与智飞生物、沃森生物及罗益生物三家的MCV2产品直接产生竞争，至2023年完成三个完整销售年度后，基于公司学术及市场推广服务的积累，公司产品预计可以占据 MCV2 疫苗市场中一定的份额。在2021-2023年，国内MCV2预计的市场规模在15.5亿元、16.4亿元和18.4亿元，发行人产品预计所占市场份额为3%-6%、6%-12%和11%-16%。因此，在对未来同一销售年度的预测中，公司 MCV2 预计的销售额不存在大幅高于同行业公司销售额的情况。
由于未来脑膜炎球菌疫苗市场将会呈现结合疫苗代替多糖疫苗的趋势，且MCV4具有比其他结合疫苗更优的血清型覆盖优势，该产品在2020年上市后预计会成为中国脑膜炎球菌疫苗市场中的最佳产品。从竞争角度而言，在公司产品上市完成三个完整销售年度前，市场中预计不会有新进入的 MCV4竞品，公司MCV4 产品短期内将为中国脑膜炎球菌疫苗市场中的独家产品。因此在2021-2023年间，公司将享有MCV4市场增长的全部份额，公司MCV4销售收入将出现快速的增长。
综上，发行人MCV2、MCV4预计未来年销售额大幅高于同行业公司2019年测算数据主要系非免疫规划脑膜炎球菌疫苗市场规模在未来将出现增长，且公司核心产品MCV2和MCV4在同类产品中均具有较强竞争优势。发行人MCV2、MCV4未来预计年销售额大幅高于同行业公司在2019年的测算额具备合理性。
三、上市公司博雅生物曾拟收购罗益生物股权，博雅生物披露的罗益生物MCV2的历史收入规模和未来预计销售收入，与发行人披露的罗益生物2019年测算销售额存在较大差异，请说明并披露差异原因、对披露的同行业历史销售额数据进行校准。同时，发行人预计的MCV2未来年度收入变动趋势也与罗益生物MCV2产品未来预计收入变动趋势存在较大差异，请对比说明差异原因。根据博雅生物披露的信息，罗益生物目前收入主要为MCV2的销售收入，2019年1-9月公司经审计收入为2.14亿元，2019年MCV2预计收入不超过2.93亿元，2020年至2022年MCV2预计收入分别为3.61亿元、4.36亿元、4.10亿元，且自2022年起各年预计收入呈下降趋势。
（一）发行人披露的罗益生物2019年测算销售额与博雅生物披露的数据差异原因
1、公司测算销售额逻辑
公司在招股书说明书“第六节 业务与技术”之“三、发行人在行业中的竞争地位”之“（一）发行人及发行人产品的市场地位”之“3、MCV2”中披露：
“
国内已上市MCV2产品近年来批签发量及销售额数据呈现一定波动态势，其中罗益生物的MCV2产品近年来市场占比一直较高，具体数据如下表所示：
批签发数（万支） 2019年测算销注
公司名称 售额（亿元）
2014 2015 2016 2017 2018 2019
智飞绿竹 - 159.4 - 121.8 43.3 66.9 0.6
沃森生物 211.2 27.9 115.5 88.4 81.8 117.8 1.0
罗益生物 493.0 291.9 160.0 329.7 352.3 606.7 5.4
合计 704.2 479.2 275.5 539.8 477.4 791.4 7.0
数据来源：中国食品药品检定研究院，灼识咨询
注：2019年测算销售额=2019年批签发数量*该种疫苗中标价格
”
疫苗批签发是指国家对于疫苗类制品，每批制品出厂上市或进口时进行强制性检验、审核的制度。中国食品药品检定研究所（中检院）提供了生物制品批签发结果信息查询服务，公众和批签发申请人均可通过信息系统查询批签发进度、签发结论、批签发数量等。疫苗的采购采用招标的方式，各地中标的价格数据亦可通过政府招标文件等权威官方的渠道获得。故通过批签发量乘以中标价格可大致估算该疫苗的市场销售额。
由于疫苗产品并非所有产品都有实际销售数据，即使部分产品的实际销售在对应公司年报里有披露，但时效性较批签发数量仍存在一定的滞后。综合数据的可及性、权威性、可比性等相关因素，公司采用的计算方法和逻辑为行业中较为通用的方法。
2、疫苗批签发量一定程度上无法及时反应真实销售量
批签发量为企业通过中检院检查，允许上市的疫苗数量，并非等同于当年实际销售量，两者存在一定时间性差异。疫苗均有保质期，疫苗通过批签发后，在保质期内均可进行销售，故存在通过批签发后，在次年甚至更晚年份进行销售的情况。疫苗公司的产量和批签发量通常与公司自身排产计划、疾病发病率监测、各疾控中心预测数挂钩。为避免当年该疫苗短缺的情况，国家要求疫苗公司在产能充足的前提下，批签发量通常一定程度上高于实际销售量。同时，由于疫苗近年来行业环境、行业政策均存在较大的变化，行业公共事件的发生对于疫苗的消费通常会造成较大的影响。故各疫苗的批签发量近年来普遍存在一定程度的波动。
3、罗益生物2019年批签发量与销售量存在差异的原因
根据《博雅生物制药集团股份有限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订稿）》披露：
“2019年1-9月，罗益生物AC流脑结合疫苗批签发为548.78万支，销售为238.45万支，产销率为50.76%，较以前年度大幅下降，主要原因在于罗益生物于2019年5月启动车间改造，鉴于药品的特殊性，为保障市场供应的稳定性和连续性，满足免疫需求，罗益生物在2018年加大生产规模，提前进行了产品储备”。
除行业中普遍存在的批签发量和实际销售量的时间性差异外，罗益生物存在其自身特殊原因，故进一步加大了罗益生物2019年MCV2批签发量和销售量的差距。
4、公司所披露的行业数据与同行业其他公司披露行业数据不存在重大差异
《博雅生物制药集团股份有限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订稿）》中仅披露了罗益自身 MCV2 的实际销售额和预计销售额，未披露 MCV2 产品细分行业整体数据。根据辽宁成大生物股份有限公司，MCV2的市场规模及未来预测如下表所示：
康希诺招股说明书披露注1 成大生物招股说明书披露注2
年度 MCV2 MCV2
（亿元） （亿元）
2019年 7.0 7.2
2020年 12.4 9.7
2021年 15.5 12.2
2022年 16.4 14.2
2023年 18.4 15.3
2024年 10.0 未预测
2025年 9.85 未预测
2026年 9.57 未预测
注1：数据来源于灼识咨询
注2：数据来源于Frost&Sullivan
综上，公司披露的MCV2行业数据与成大生物披露的MCV2行业数据因各项测算假设不同，最终规模不完全相同，但总体不存在较大差异。
（二）对披露的同行业历史销售额数据进行校准
由于博雅生物已披露罗益生物2019年1-9月实际销售数量（无2019年全年数据），沃森生物在其2019年年度报告中已披露MCV2产品销售数据。基于谨慎性考虑，公司根据市场上可获得的实际销售数据，对 MCV2 的整体行业数据进行了校准并修改披露如下：
“
国内已上市MCV2产品近年来批签发量及销售额数据呈现一定波动态势，其中罗益生物的MCV2产品近年来市场占比一直较高，具体数据如下表所示：
批签发数（万支） 2019年销售额
公司名称 （亿元）
2014 2015 2016 2017 2018 2019
智飞绿竹 - 159.4 - 121.8 43.3 66.9 0.6注1
沃森生物 211.2 27.9 115.5 88.4 81.8 117.8 0.7注2
罗益生物 493.0 291.9 160.0 329.7 352.3 606.7 2.9注3
合计 704.2 479.2 275.5 539.8 477.4 791.4 4.2
数据来源：中国食品药品检定研究院，灼识咨询，公司年报，《博雅生物制药集团股份有
限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订
稿）》
注1：智飞生物2019年年度报告并未披露MCV2实际销售额，故采用2019年测算销售额=2019
年批签发数量*该种疫苗中标价格的方式测算
注2：沃森生物MCV2销售额来源自沃森生物2019年年度报告
注3：罗益生物MCV2 2019年销售额=2019年1-9月实际销售额+2019年10月-12月预计销
售额
”
（三）发行人预计的MCV2未来年度收入变动趋势也与罗益生物MCV2产品未来预计收入变动趋势存在较大差异的原因
1、公司预计MCV2未来年度收入变动趋势与罗益生物MCV2的差异
公司MCV2和罗益生物MCV2的未来年度预计收入具体如下表所示：
康希诺MCV2 罗益生物MCV2
年度 预计未来年度 MCV2 预计未来年度M收C入V（2亿元）MCV2
收入（亿元） 计划免疫 非计划免疫 合计
2020年 0-0.50 0.26 3.35 3.61
2021年 0.50-1.00 0.34 4.02 4.36
2022年 1.00-2.00 0.42 3.68 4.10
2023年 2.00-3.00 0.46 3.35 3.81
2024年 - 0.52 3.13 3.65
2025年 - 0.55 2.79 3.34
2026年 - 0.59 2.57 3.16
公司MCV2在2020年-2023年期间，呈上升趋势，罗益生物MCV2在2021年达到销售峰值后，于2022年开始逐渐下滑。
2、罗益生物预测其AC-hib于2022年获批，可能对MCV2的销售造成一定影响
根据《博雅生物制药集团股份有限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订稿）》披露，罗益生物的A群C群脑膜炎球菌多糖-b型流感嗜血杆菌结合疫苗（AC-hib联合疫苗）预计于2022年获得药品生产批件。罗益生物MCV2和AC-hib的未来年度预计收入具体如下表所示：
罗益生物脑膜炎球菌疫苗领域
年度 预计未来年度收入（亿元）
MCV2 MCV2 MCV2 AC-Hib 总体
计划免疫 非计划免疫 合计 合计
2020年 0.26 3.35 3.61 - 3.61
2021年 0.34 4.02 4.36 - 4.36
2022年 0.42 3.68 4.10 1.07 5.17
2023年 0.46 3.35 3.81 2.14 5.95
2024年 0.52 3.13 3.65 2.99 6.64
2025年 0.55 2.79 3.34 3.63 6.97
2026年 0.59 2.57 3.16 4.06 7.22
罗益生物预计AC-hib产品于2022年上市销售，虽然其A群C群脑膜炎球菌部分为多糖疫苗，并非结合疫苗，但覆盖领域和适用人群与其 MCV2 产品有所重叠，AC-hib 的上市，不排除罗益生物会在其公司层面对各项资源进行重分配，对销售策略进行调整，故AC-hib的上市可能会对其MCV2的销售造成一定影响。2022年后，罗益生物AC-hib预计收入逐年上升，MCV2预计收入逐年下降，但脑膜炎球菌领域的总体收入仍呈稳步增长的趋势。
康希诺MCV2预计于2020年获得药品生产批件，并为公司首个上市产品，公司已就其上市进行了较长时间的铺垫工作，同时亦将优先保证其公司内部资源的分配。因此公司预计其上市初期销售收入呈上升趋势。
3、MCV2被纳入国家免疫规划的时间存在不确定性，各公司不同的判断将对产品收入预测造成影响
国内主流使用的脑膜炎球菌疫苗仍为多糖疫苗，但发达国家早于10年前已经以MCV产品取代了多糖疫苗，故国内市场亦将出现结合疫苗替代多糖疫苗的趋势。国内的脑膜炎球菌疫苗市场将随着结合疫苗的推出而迅速增长，MCV2有望进入国家免疫规划成为免疫规划疫苗。但 MCV2 何时能进入免疫规划疫苗取决于国家政策、国家支付能力、同类疫苗的产能等多方面因素，存在较大不确定性。MCV2进入国家免疫规划后，产品价格预计将有较大降幅，整体市场规模将逐渐减小。
由于 MCV2 进入免疫规划的时间不存在明确、统一的市场预期，各疫苗生产厂家在预测未来收入时可能会有不同判断。若进入国家免疫规划的时间假设有所差异，该产品未来收入亦可能呈现不同变化趋势。
4、MCV2-hib不予再注册对市场的影响
2020年2月，市场唯一的MCV2-hib产品未取得再注册批准。MCV2-hib上市后的历史批签发数据如下表所示：
公司名称 批签发数（万支）
2014 2015 2016 2017 2018 2019
智飞绿竹 33.8 488.6 22.2 470.4 643.7 428.1
合计 33.8 488.6 22.2 470.4 643.7 428.1
数据来源：中国食品药品检定研究院，灼识咨询
该产品不予再注册后，对脑膜炎球菌领域疫苗的市场格局造成了较大的影响和改变。若MCV2-hib持续销售，其预防领域更广的优势挤压现有MCV2市场份额。在MCV2-hib再次获批前，其市场份额将会被其他预防脑膜炎球菌领域的疫苗所替代。
《博雅生物制药集团股份有限公司发行股份、可转换公司债券及支付现金购买资产暨关联交易报告书（草案）（修订稿）》于2020年1月公开披露，披露时MCV2-hib产品并未取得不予再注册的通知，故罗益生物在预计未来年度销售收入时仍按照MCV2-hib不予注册前的市场格局进行测算。发行人在预测未来收入时，已将 MCV2-hib 不予注册后的市场竞争格局因素考虑进测算模型。MCV2-hib不予再注册的影响亦可能对发行人和罗益生物MCV2的未来收入趋势造成一定差异。
四、请保荐机构对上述事项予以核查，并发表明确核查意见。
（一）核查程序
保荐机构履行了如下核查程序：
1、保荐机构与公司管理层、研发部门负责人、财务部门负责人和市场部门负责人进行访谈；
2、了解公司未来发展规划、产品研发情况和产品竞争格局；
3、查询药物临床试验登记与信息公示平台和国家药品审评中心公示的临床试验信息、中国食品药品检定研究院的批签发数据、新药注册申请信息以及灼识咨询出具的疫苗行业研究报告；
4、查阅发行人MCV4产品的新药申请受理通知书、药物临床试验受理通知书、药物临床试验受理批件和临床试验总结报告。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为，结合竞品所处阶段和研发客观规律，发行人对于在公司MCV4产品上市完成三个完整销售年度前，市场中不会有新进入的MCV4竞品的预计具备合理性。公司对于MCV2、MCV4在2020-2023年各年销售额预测是基于国内流脑疫苗市场发展趋势及产品未来竞争格局所作出的合理判断，判断中出现未来产品年销售额大幅高于同行业公司2019年销售额数据的情况具备合理性。发行人披露的罗益生物2019年测算销售额与博雅生物披露的相关数据存在较大差异的原因主要系测算方法不同，且有罗益生物自身特殊原因，公司测算方法与同行业常用方法不存在重大差异，公司已对披露的同行业历史销售额数据进行校准。同时，公司预计的MCV2未来年度收入变动趋势与罗益生物MCV2产品未来预计收入变动趋势存在较大差异的原因主要系公司所处业务阶段不同，且存在一定外部市场环境的客观变化所致，差异存在合理性。
（以下无正文）（此页无正文，为康希诺生物股份公司关于《康希诺生物股份公司、中信证券股份有限公司关于发行注册环节反馈意见落实函之回复报告》之盖章页）
康希诺生物股份公司
年 月 日
发行人董事长声明
本人承诺本回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。
董事长：
XUEFENG YU（宇学峰）
康希诺生物股份公司
年 月 日
（此页无正文，为中信证券股份有限公司关于《康希诺生物股份公司、中信证券
股份有限公司关于发行注册环节反馈意见落实函之回复报告》之盖章页）
保荐代表人（签名）：
焦延延 马可
中信证券股份有限公司
年 月 日
保荐机构（主承销商）董事长声明
本人已认真阅读康希诺生物股份公司本次落实函回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，本次落实函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
董事长：
张佑君
中信证券股份有限公司
年 月 日
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