康希诺生物股份公司
中信证券股份有限公司
关于
科创板上市委会议意见落实函
之
回复报告
保荐机构（主承销商）
深圳市福田区中心三路8号卓越时代广场（二期）北座
二零二零年五月
上海证券交易所：
贵所于2020年4月30日出具的上证科审（审核）【2020】171号《关于康希诺生物股份公司首次公开发行股票并在科创板上市的科创板上市委会议意见落实函》（以下简称“意见落实函”）已收悉，康希诺生物股份公司（以下简称“康希诺”、“发行人”、“公司”）、中信证券股份有限公司（以下简称“保荐机构”、“中信证券”）对意见落实函中的相关问题逐项进行了研究和落实，现对落实意见函问题回复如下，请审核。
如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书（申报稿）中的相同。
本回复报告的字体：
黑体： 落实意见函所列问题
宋体： 对落实意见函所列问题的回复
楷体： 对招股说明书的引用
楷体加粗： 对招股说明书的修改问题1
请发行人结合其在研产品、研发平台、技术优势，在招股说明书中补充披露发行人确定其研发管线布局的战略及主要考虑因素。
回复：
一、公司在研管线布局的战略及主要考虑因素
公司是一家致力于研发、生产和销售符合中国及国际标准的创新型疫苗企业。公司目前主要开展针对预防脑膜炎、埃博拉病毒病、百白破、肺炎、结核病、新型冠状病毒病（COVID-19）、带状疱疹等13个适应症的16种创新疫苗产品的研发。公司已上市产品及在研疫苗进度及未来预期进展情况如下：
序号 疫苗产品 适应症 获取临床批件 进度 预计研究进展/预计上市时
时间 间/上市时间
1 Ad5-EBOV 埃博拉病毒病 2015年2月 已获得新药证书 于2017年10月在国内获有
及生产文号 条件批准
2 MCV4 脑膜炎球菌 2015年12月 新药注册申请获 预计于2020年获批
受理
3 MCV2 脑膜炎球菌 2015年12月 新药注册申请获 预计于2020年获批
受理
预计2020年启动Ⅰ期临床
4 婴幼儿用 百白破 2018年1月 临床I期进行中 试验入组。预计2020年完
DTcP 成Ⅰ期临床试验，预计2022
年完成Ⅲ期临床试验
预计2020年启动Ⅰ期临床
5 DTcP加强疫 百白破 2018年1月 临床I期进行中 试验入组。预计2020年完
苗 成Ⅰ期临床试验，预计2021
年完成Ⅲ期临床试验
6 青少年及成 百白破 - 申请临床 目前暂无法预测未来临床
人用Tdcp 试验进展
DTcP-Hib联 百白破和b型 目前处于临床前研究阶段，
7 合疫苗 流感嗜血杆菌 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
预计2020年启动Ia期临床
8 PBPV 肺炎球菌 2018年10月 临床Ia期进行中 试验入组，年内完成Ia期临
床试验
预计2020年启动Ⅰ期临床
9 PCV13i 肺炎球菌 2019年4月 临床I期进行中 试验入组。预计2020年完
成Ⅰ期临床试验，预计2022
年完成Ⅲ期临床试验
10 结核病加强 结核病 - 在加拿大开展临 目前暂无法预测未来临床
疫苗 床Ib期试验 试验进展
重组新型冠 新型冠状病毒
11 状病毒疫苗 病 2020年3月 已完成临床II期 目前暂无法预测未来临床
（腺病毒载 （COVID-19） 受试者入组 试验进展
体）
CSB012-腺病 目前处于临床前研究阶段，
12 毒 腺病毒 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
CSB015-脑膜 目前处于临床前研究阶段，
13 炎 脑膜炎球菌 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
CSB016-带状 目前处于临床前研究阶段，
14 疱疹 带状疱疹 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
CSB017-脊髓 目前处于临床前研究阶段，
15 灰质炎 脊髓灰质炎 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
CSB013-寨卡 目前处于临床前研究阶段，
16 病毒 寨卡病毒 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
公司结合其研发平台、技术优势，研发管线布局的主要考虑为产品战略及主要考虑因素为产品预期市场需求，未来市场前景。公司选择在国内市场需求量大、研发可行性较高、研发投入可控的疫苗品种，优先推进研发项目进展。
（一）公司研发管线布局参考产品市场需求
公司目前临近商业化及在临床试验阶段的疫苗包括MCV2、MCV4、PCV13i、PBPV、婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、结核病加强疫苗、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。疫苗产品研发布局均充分考虑了市场需求。
1、脑膜炎球菌结合疫苗
公司商业化进展最快的疫苗为MCV2、MCV4。国内目前主要的脑膜炎球菌疫苗为脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV），包括MPSV2、MPSV4以及小部分A群脑膜炎球菌多糖疫苗。脑膜炎球菌疾病的发病率在12个月年龄以下的婴幼儿中最高，但因为MPSV2及MPSV4产品无法有效诱导2岁以下儿童的免疫应答，故结合疫苗较多糖疫苗相比有较大优势。
目前在发达国家MPSV已被MCV4产品取代，而国内唯一的脑膜炎球菌结合疫苗为MCV2产品。随着国内市场脑膜炎球菌疫苗产品换代升级，MCV4和MCV2有望逐步代替MPSV产品。同时MCV2有望纳入计划免疫范围，MCV4产品则重点瞄准国内脑膜炎球菌疫苗市场中非免疫规划疫苗市场，有望成为非免疫规划疫苗市场的主流产品。目前，MCV2在安徽省内已纳入免费接种范围。
国内脑膜炎球菌疫苗市场预计将由 2019 年的 22 亿元人民币大幅增加至2030年的77亿元人民币，年均复合增长率为12.1%，增长原因主要是由于非免疫规划脑膜炎球菌疫苗的单价较高，相对多糖疫苗适用人群更广，总体销售额较大。未来5到10年，中国对MCV2和MCV4的市场需求都将显著增加。脑膜炎球菌疫苗市场的销售规模具体如下表所示。
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
脑膜炎球菌疫苗各产品类别的实际和预测市场规模如下表所示：数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
2、百日咳、白喉和破伤风疫苗
国内目前有两类百白破疫苗，即共纯化DTaP疫苗和组分DTcP疫苗。共纯化DTaP疫苗的生产过程涉及百日咳抗原的共纯化，导致每批百日咳抗原的量均有所不同。相对而言，DTcP疫苗的每种百日咳抗原会进行单独纯化，其后按固定比例混合，从而确保固定且一致的成分。国内目前百白破市场的94.8%由共纯化DTaP疫苗组成，但共纯化DTaP疫苗仅保护2岁以下婴幼儿，并不能作为加强疫苗有效提供持久的免疫保护。相对而言，DTcP疫苗是大多数发达国家的主导百白破疫苗。预计DTcP产品在国内将逐步取代共纯化DTaP疫苗。此外，为鼓励接种疫苗并降低医疗支出，疫苗行业倾向研发更多联合疫苗，DTcP产品属于联合疫苗的关键成分和基础。
国内百白破疫苗市场预计将于未来十年快速扩大，其销售收入将由2019年的43亿元人民币增至2030年的126亿元人民币，年均复合增长率为10.2%。就批签发量而言，国内百白破疫苗市场预期将保持较为稳定的趋势（2019 年因部分弥补2018年批签发量不足而较高，之后预期回归正常需求），主要系因目前共纯化DTaP为免疫规划疫苗，接种率已经非常高，新增人口相对稳定进而使得批签发量相对稳定。除共纯化DTaP疫苗外，其他类型的百白破疫苗全部为非免疫规划疫苗。百白破疫苗的销售收入及批签发量的实际和预测市场规模如下表列式：
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
国内的百白破疫苗市场过往一直侧重于新生儿和婴幼儿人群，但近年百日咳疾病再次出现，尤其是在青少年和成人群体发病率较高，为青少年及成人用DTcP加强疫苗带来新的需求，因此公司百白破加强疫苗及青少年及成人用百白破疫苗在未来将有较大市场空间。
3、肺炎球菌疫苗
国内肺炎球菌疾病的每年发病率相对较高。肺炎球菌病发病主要集中在 5岁以下及65岁以上的年龄段，而大量使用抗生素所导致的抗药性已导致老年人感染肺炎球菌疾病的发病率和死亡率正逐步上升。由于肺炎球菌疾病发病率高，而国内目前供应的主要产品PPV23不能用于2岁以下的儿童，故更新更好、受众人群更广的肺炎球菌疫苗在国内具有庞大的市场潜力。
PPV23和PCV13为目前国内可用的肺炎球菌疫苗，均为非免疫规划疫苗，2019 年实现销售收入 52 亿元人民币。基于国产 PCV13 产品的获批以及未来PBPV在65岁以上老年人市场中的商业化可能，预计国内肺炎球菌疫苗市场于2019年至2030的年均复合增长率为16.4%，2030年将实现276亿元人民币的销售收入。就批签发量而言，预计肺炎球菌疫苗市场将由2019年的1,422万剂增加至2030年的5,201万剂，年均复合增长率12.5%。销售收入及批签发量方面的市场增长主要归因于国内出现愈来愈多的PCV13产品及其他可能出现的更先进产品如PBPV。肺炎球菌疫苗市场销售收入及批签发量的实际和预测市场规模如下表所示。
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
辉瑞的PCV13产品Prevnar 13自2016年起在国内进行商业化后便迅速抢占除PPV23外的市场份额。在国际市场上，Prevnar 13自上市后短时间内即成为重磅疫苗，2019年该产品的销售收入份额占全球市场约14.0%，为全球最畅销疫苗。随着PCV13产品（包括Prevnar 13）及其他更先进的产品在国内广泛运用，肺炎球菌疫苗的市场规模将大幅增加。预计 PCV13 的国内市场规模将由 2019 年的33亿元人民币增至2030年的152亿元人民币，年均复合增长率为14.9%。
PBPV 是一种不针对特定血清型而基于蛋白的肺炎球菌疫苗，较现有的PPV23和PCV13能提供更广的保护范围。目前在国内销售的PPV23及PCV13产品主要针对侵入性肺炎球菌疾病（主要包括菌血症及脑脊膜炎），并无针对非侵入性肺炎球菌疾病提供保护。PBPV可以令个体预防非侵入性肺炎球菌疾病，包括小区获得性肺炎和中耳炎，PBPV为全球创新产品，其上市后预期可增大目前存量市场。
4、结核病加强疫苗
国内的结核病新发病例数居全球第三。结核感染仍是国内一大公众医疗问题，为空气传播性疾病，每年新增病例约90万人。近年来，耐多药结核病（包括其对异烟肼及利福平耐药，而异烟肼及利福平目前又是两种最普遍的抗结核病药物）已逐渐成为一种极为危险的结核病类型。国内估计在每年发现的90万例新结核病病例中，有63,000例为耐多药结核病病例。
目前，市场上唯一供应的结核病疫苗是卡介苗，该疫苗为免疫规划疫苗，其基础免疫10至20年后卡介苗效力衰减，而且目前并无有效的卡介苗加强疫苗。由于国内所有新生儿均须接受卡介苗接种，故卡介苗加强疫苗的市场接种基础非常巨大。公司正在为已经接种过卡介苗的人群开发一种全球创新型卡介苗加强疫苗，该卡介苗加强疫苗的目标人群（基于适用年龄为4至18岁）于2019年为2.3亿人，预计于2030年将增加至2.4亿人。
5、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）
为应对新型冠状病毒肺炎疫情对公共卫生的影响，公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。目前该疫苗已获得临床批准，于2020年4月开始II期临床试验，目前已完成II期受试者入组。重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）具有明确的市场需求，但产品研发风险较高，产品商业化也存在诸多不确定性。
综上所述，公司目前已开展临床试验的脑膜炎球菌结合疫苗，组分百白破疫苗，肺炎球菌疫苗，结核病加强疫苗，重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）均具有较大的市场需求。公司研发管线布局已充分考虑产品市场需求。
（二）公司研发管线布局产品为国际市场主流技术水平的疫苗产品
公司研发管线布局产品定位为更新换代疫苗产品、进口替代疫苗产品、全创新疫苗产品。以公司主要产品为例，针对流行性脑膜炎疫苗市场，公司开发脑膜炎球菌结合疫苗，以替代目前国内市场的脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV）；针对百日咳、白喉和破伤风疫苗市场，公司开发组分DTcP疫苗，以替代国内目前主流的共纯化DTaP疫苗；针对肺炎球菌疫苗市场，公司开发PCV13i和全创新疫苗PBPV，以替代目前国内市场的PPV23、进口PCV13疫苗。公司研发管线产品均为国际市场主流产品，为接种者提供可靠的安全性、免疫原性保护。
（三）公司研发管线布局结合公司技术平台及技术优势
公司核心技术平台包括多糖蛋白结合技术平台、蛋白结构设计和重组技术平台、腺病毒载体疫苗技术平台以及制剂技术平台。公司依托核心技术平台，在疫苗研发过程中发挥技术优势，推进项目进展。临床试验阶段产品研发过程中，体现的具体技术优势如下：
序 核心技术名称 技术先进性及具体表征 在主要产品中的
号 应用
多糖蛋白结合 1、可供多种结合疫苗生产使用 MCV2、MCV4、
1 技术 2、可使用多种蛋白载体 PCV13i、DTcP-Hib
3、减少免疫干扰现象
蛋白结构设计 1、广谱的肺炎蛋白疫苗抗原的设计
2 和重组技术 2、实现单个目的抗原的高效表达 DTcP、Tdcp、PBPV
3、简化百日咳抗原生产工艺，提高产能
1、能迅速刺激机体产生高水平的体液免疫 Ad5Ag85A（TB）、
3 基于腺病毒载 2、刺激机体产生很强的细胞免疫 Ad5-EBOV、重组
体疫苗技术 3、可方便的通过粘膜进行免疫 新型冠状病毒疫
4、能诱导天然免疫反应 苗（腺病毒载体）
4 制剂技术 1、不含动物源成分 广泛应用于所有
2、不含苯酚或其他防腐剂成分 产品
公司结合技术优势，完成MCV2、MCV4、PCV13i、PBPV、婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的临床前研究工作，项目研发进入临床试验阶段。公司在布局研发管线时，充分考虑公司技术优势在各个疫苗产品中的应用，优先推进具有技术优势的疫苗。
（四）公司研发管线布局以资金为支持
公司是一家创新型疫苗研发制造企业，生物医药行业具有研发投入大、研发周期长等特点。公司研发活动需要持续性的资金投入。公司根据资金实力，决定开展研发项目的进度。
为支持公司研发活动，公司成立以来通过股权融资和银行贷款等方式筹集资金，并于2019年3月28日完成首次公开发行H股并在香港联交所上市。2017-2019年末，公司货币资金余额分别为1,998.17万元、5,737.36万元及64,326.71万元，公司资金能够支持研发项目的开展。
报告期内，公司主要研发项目资金投入情况如下：
单位：万元
研发投入金额
序 项目名称 项目预算 （包括资本化研发投入和费用化研
号 发投入） 项目进度
2019年度 2018年度 2017年度
1 Ad-EBOV重组埃博 5,984.00 355.17 549.43 258.50 获得新药证
拉病毒病疫苗 书
2 MCV4-四价脑膜炎 6,052.00 1,492.28 1,802.67 1,360.22 NDA获受理
球菌结合疫苗
3 MCV2-二价脑膜炎 3,215.00 536.67 927.57 1,142.91 NDA获受理
球菌结合疫苗
4 DTcP-百白破联苗组 14,502.00 1,933.57 688.11 527.44 临床阶段
合
5 PBPV-肺炎蛋白疫 22,203.00 1,161.46 924.99 333.14 临床阶段
苗
6 PCV13i-十三价肺炎 28,441.00 4,612.32 4,689.88 2,415.07 临床阶段
结合疫苗
7 TB-肺结核疫苗 24,738.00 126.84 143.90 158.26 临床阶段
8 早期研发项目 - 5,538.73 2,638.88 2,745.46 临床前阶段
合计 15,757.05 12,365.44 8,941.00
随着现有研发项目的陆续进入临床试验阶段，公司在研发人员薪酬、耗用物料、仪器设备、检验测试等方面将进行持续性的投入，预计未来三年（2020年-2022年）将要投入9-12亿元。公司将使用本次公开发行并在科创板上市的募集资金投入疫苗研发工作。
（五）公司研发管线布局需要考虑公司研发团队建设
公司研发管线布局需与公司研发团队人员数量、专业背景、工作经验相匹配。公司研发团队参与产品研发的所有阶段，从实验室早期研究、临床前研究到临床试验、监管备案及流程开发。研发团队可进一步分为研发团队、临床团队、注册团队。研发团队主要负责早期项目的概念验证、工艺开发，质量标准的确定，药效学研究和安全性评价。临床团队主要负责临床试验研究的设计和管理，包括挑选临床试验场地。公司根据多项因素挑选临床试验场地，包括现场设施是否切合公司的临床研究需要、是否具备合资格人员及研究对象。注册团队主要负责疫苗审批程序和监管公司的研发项目以确保其符合相关法规。
截至2019年12月31日，公司的核心技术人员5人，均拥有博士学位或博士后研究经历。公司共拥有研发人员合计133人，占全部员工的31.00%。公司研发团队保证研发项目的开展。
（六）公司研发管线布局需要考虑公司产业化基地建设
公司在规划研发管线进度时，需考虑该疫苗生产线建设进展。预计未来产品获批时间需要与产业化基地建设进展相匹配。公司已初步建成疫苗产业化基地（一期），计划投入5.75亿元用于生产基地二期建设。脑膜炎球菌结合疫苗临近商业化，公司已完成脑膜炎球菌结合疫苗的生产线建设，等待生产现场检查。未来公司组分百白破疫苗，肺炎球菌疫苗，结核病加强疫苗等疫苗获批上市时，公司将建设完成相应疫苗的生产线。已上市产品将根据市场需求扩充生产线。上述生产线的建设将需要较大规模的持续资金投入。公司将使用本次公开发行并在科创板上市的募集资金投入生产基地建设。
二、招股说明书中补充披露
发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主要业务情况”之“（一）发行人的主营业务、主要产品的基本情况及主营业务的收入构成”中就公司确定其研发管线布局的战略及主要考虑因素补充披露如下：
“
3、公司确定其研发管线布局的战略及主要考虑因素
（1）公司研发管线布局参考产品市场需求
公司目前临近商业化及在临床试验阶段的疫苗包括MCV2、MCV4、PCV13i、PBPV、婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、结核病加强疫苗、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。疫苗产品研发布局均充分考虑了市场需求。
①脑膜炎球菌疫苗
国内目前主要的脑膜炎球菌疫苗为脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV），包括MPSV2、MPSV4。脑膜炎球菌疾病的发病率在12个月年龄以下的婴幼儿中最高，但因为MPSV2及MPSV4产品无法有效诱导2岁以下儿童的免疫应答，故结合疫苗较多糖疫苗相比有较大优势。
目前在发达国家MPSV已被MCV4产品取代，而国内唯一的脑膜炎球菌结合疫苗为MCV2产品。MCV4和MCV2有望逐步代替MPSV产品。同时MCV2有望纳入计划免疫范围，MCV4产品则重点瞄准国内脑膜炎球菌疫苗市场中非免疫规划疫苗市场，有望成为非免疫规划疫苗市场的主流产品。目前，MCV2在安徽省内已纳入免费接种范围。
国内脑膜炎球菌疫苗市场预计将由2019年的22亿元人民币大幅增加至2030年的77亿元人民币，年均复合增长率为12.1%，增长原因主要是由于非免疫规划脑膜炎球菌疫苗的单价较高，相对多糖疫苗适用人群更广，总体销售额较大。
②百日咳、白喉和破伤风疫苗
国内目前有两类百白破疫苗，即共纯化DTaP疫苗和组分DTcP疫苗。共纯化DTaP疫苗的生产过程涉及百日咳抗原的共纯化，导致每批百日咳抗原的量均有所不同。相对而言，DTcP疫苗的每种百日咳抗原会进行单独纯化，其后按固定比例混合，从而确保固定且一致的成分。国内目前百白破市场的94.8%由共纯化DTaP疫苗组成，但共纯化DTaP疫苗仅保护2岁以下婴幼儿，并不能作为加强疫苗有效提供持久的免疫保护。相对而言，DTcP疫苗是大多数发达国家的主导百白破疫苗。预计DTcP产品在国内将逐步取代共纯化DTaP疫苗。此外，为鼓励接种疫苗并降低医疗支出，疫苗行业倾向研发更多联合疫苗，DTcP产品属于联合疫苗的关键成分和基础。
国内百白破疫苗市场预计将于未来十年快速扩大，其销售收入将由2019年的43亿元人民币增至2030年的126亿元人民币，年均复合增长率为10.2%。就批签发量而言，国内百白破疫苗市场预期将保持较为稳定的趋势，主要系因目前共纯化DTaP为免疫规划疫苗，接种率已经非常高，新增人口相对稳定进而使得批签发量相对稳定。除共纯化DTaP疫苗外，其他类型的百白破疫苗全部为非免疫规划疫苗。
国内的百白破疫苗市场过往一直侧重于新生儿和婴幼儿人群，但近年百日咳疾病再次出现，尤其是在青少年和成人群体发病率较高，为青少年及成人用DTcP加强疫苗带来新的需求，因此公司百白破加强疫苗及青少年及成人用百白破疫苗在未来将有较大市场空间。
③肺炎球菌疫苗
国内肺炎球菌疾病的每年发病率相对较高。肺炎球菌病发病主要集中在 5岁以下及65岁以上的年龄段。而国内目前供应的主要产品PPV23不能用于2岁以下的儿童，故更新更好、受众人群更广的肺炎球菌疫苗在国内具有庞大的市场潜力。
PPV23和PCV13为目前国内可用的肺炎球菌疫苗，均为非免疫规划疫苗，2019年实现销售收入52亿元人民币。基于国产PCV13产品的获批以及未来PBPV在65岁以上老年人市场中的商业化可能，预计国内肺炎球菌疫苗市场于2019年至2030的年均复合增长率为16.4%，2030年将实现276亿元人民币的销售收入。市场增长主要归因于国内出现愈来愈多的PCV13产品及其他可能出现的更先进产品如PBPV。
辉瑞的PCV13产品Prevnar 13自2016年起在国内进行商业化后便迅速抢占除PPV23外的市场份额。在国际市场上，Prevnar 13自上市后短时间内即成为重磅疫苗，2019年该产品的销售收入份额占全球市场约14.0%，为全球最畅销疫苗。
PBPV是一种不针对特定血清型而基于蛋白的肺炎球菌疫苗，较现有的PPV23和PCV13能提供更广的保护范围。目前在国内销售的PPV23及PCV13产品主要针对侵入性肺炎球菌疾病（主要包括菌血症及脑脊膜炎），并无针对非侵入性肺炎球菌疾病提供保护。PBPV可以令个体预防非侵入性肺炎球菌疾病，包括小区获得性肺炎和中耳炎，PBPV为全球创新产品，其上市后预期可增大目前存量市场。
④结核病加强疫苗
国内的结核病新发病例数居全球第三。结核感染仍是国内一大公众医疗问题，为空气传播性疾病，每年新增病例约90万人。目前，市场上唯一供应的结核病疫苗是卡介苗，该疫苗为免疫规划疫苗，其基础免疫10至20年后卡介苗效力衰减，而且目前并无有效的卡介苗加强疫苗。由于国内所有新生儿均须接受卡介苗接种，故卡介苗加强疫苗的市场接种基础非常巨大。公司正在为已经接种过卡介苗的人群开发一种全球创新型卡介苗加强疫苗，该卡介苗加强疫苗的目标人群（基于适用年龄为4至18岁）于2019年为2.3亿人，预计于2030年将增加至2.4亿人。
⑤重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）
为应对新型冠状病毒肺炎疫情对公共卫生的影响，公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。目前该疫苗已获得临床批准，于2020年4月开始II期临床试验，目前已完成II期受试者入组。重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）具有明确的市场需求，但产品研发风险较高，产品商业化也存在诸多不确定性。
综上所述，公司目前已开展临床试验的脑膜炎球菌结合疫苗，组分百白破疫苗，肺炎球菌疫苗，结核病加强疫苗，重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）均具有较大的市场需求。公司研发管线布局已充分考虑产品市场需求。
（2）公司研发管线布局产品为国际市场主流技术水平的疫苗产品
公司研发管线布局产品定位为更新换代疫苗产品、进口替代疫苗产品、全创新疫苗产品。以公司主要产品为例，针对流行性脑膜炎疫苗市场，公司开发脑膜炎球菌结合疫苗，以替代目前国内市场的脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV）；针对百日咳、白喉和破伤风疫苗市场，公司开发组分DTcP疫苗，以替代国内目前主流的共纯化DTaP疫苗；针对肺炎球菌疫苗市场，公司开发PCV13i和全创新疫苗PBPV，以替代目前国内市场的PPV23、进口PCV13疫苗。公司研发管线产品均为国际市场主流产品，为接种者提供可靠的安全性、免疫原性保护。
（3）公司研发管线布局结合公司技术平台及技术优势
公司核心技术平台包括多糖蛋白结合技术平台、蛋白结构设计和重组技术平台、腺病毒载体疫苗技术平台以及制剂技术平台。公司依托核心技术平台，在疫苗研发过程中发挥技术优势，推进项目进展。临床试验阶段产品研发过程中，体现的具体技术优势如下：
序 核心技术名称 技术先进性及具体表征 在主要产品中的
号 应用
多糖蛋白结合 1、可供多种结合疫苗生产使用 MCV2 、 MCV4 、
1 技术 2、可使用多种蛋白载体 PCV13i、DTcP-Hib
3、减少免疫干扰现象
蛋白结构设计 1、广谱的肺炎蛋白疫苗抗原的设计
2 和重组技术 2、实现单个目的抗原的高效表达 DTcP、Tdcp、PBPV
3、简化百日咳抗原生产工艺，提高产能
1、能迅速刺激机体产生高水平的体液免疫 Ad5Ag85A（TB）、
3 基于腺病毒载 2、刺激机体产生很强的细胞免疫 Ad5-EBOV、重组新
体疫苗技术 3、可方便的通过粘膜进行免疫 型冠状病毒疫苗
4、能诱导天然免疫反应 （腺病毒载体）
4 制剂技术 1、不含动物源成分 广泛应用于所有
2、不含苯酚或其他防腐剂成分 产品
公司结合技术优势，完成MCV2、MCV4、PCV13i、PBPV、婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的临床前研究工作，项目研发进入临床试验阶段。公司在布局研发管线时，充分考虑公司技术优势在各个疫苗产品中的应用，优先推进具有技术优势的疫苗。
（4）公司研发管线布局考虑资金需求情况
公司是一家创新型疫苗研发制造企业，生物医药行业具有研发投入大、研发周期长等特点。公司研发活动需要持续性的资金投入。公司根据资金实力，决定开展研发项目的进度。
为支持公司研发活动，公司成立以来通过股权融资和银行贷款等方式筹集资金，并于2019年3月28日完成首次公开发行H股并在香港联交所上市。公司资金能够支持研发项目的开展。
随着现有研发项目的陆续进入临床试验阶段，公司在研发人员薪酬、耗用物料、仪器设备、检验测试等方面将进行持续性的投入，预计未来三年（2020年-2022年）将要投入9-12亿元。公司将使用本次公开发行并在科创板上市的募集资金投入疫苗研发工作。
（5）公司研发管线布局需要考虑公司研发团队建设
公司研发管线布局需与公司研发团队人员数量、专业背景、工作经验相匹配。公司研发团队参与产品研发的所有阶段，从实验室早期研究、临床前研究到临床试验、监管备案及流程开发。公司的核心技术人员共5人，均拥有博士学位或博士后研究经历。公司共拥有研发人员合计133人，占全部员工的31.00%。公司研发团队保证研发项目的开展。
（6）公司研发管线布局需要考虑公司产业化基地建设
公司在规划研发管线进度时，需考虑该疫苗生产线建设进展。预计未来产品获批时间需要与产业化基地建设进展相匹配。公司已初步建成疫苗产业化基地（一期），计划投入5.75亿元用于生产基地二期建设。脑膜炎球菌结合疫苗临近商业化，公司已完成脑膜炎球菌结合疫苗的生产线建设，等待生产现场检查。未来公司组分百白破疫苗，肺炎球菌疫苗，结核病加强疫苗等疫苗获批上市时，公司将建设完成相应疫苗的生产线。已上市产品将根据市场需求扩充生产线。上述生产线的建设将需要较大规模的持续资金投入。公司将使用本次公开发行并在科创板上市的募集资金投入生产基地建设。
”
（以下无正文）（此页无正文，为康希诺生物股份公司关于《康希诺生物股份公司、中信证券股份有限公司关于科创板上市委会议意见落实函之回复报告》之盖章页）
康希诺生物股份公司
年 月 日
发行人董事长声明
本人承诺本回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。
董事长：
XUEFENG YU（宇学峰）
康希诺生物股份公司
年 月 日
（此页无正文，为中信证券股份有限公司关于《康希诺生物股份公司、中信证券
股份有限公司关于科创板上市委会议意见落实函之回复报告》之盖章页）
保荐代表人（签名）：
焦延延 马可
中信证券股份有限公司
年 月 日
保荐机构（主承销商）董事长声明
本人已认真阅读康希诺生物股份公司意见落实函回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，意见落实函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
董事长：
张佑君
中信证券股份有限公司
年 月 日
康希诺生物股份公司
中信证券股份有限公司
关于
科创板上市委会议意见落实函
之
回复报告
保荐机构（主承销商）
深圳市福田区中心三路8号卓越时代广场（二期）北座
二零二零年五月
上海证券交易所：
贵所于2020年4月30日出具的上证科审（审核）【2020】171号《关于康希诺生物股份公司首次公开发行股票并在科创板上市的科创板上市委会议意见落实函》（以下简称“意见落实函”）已收悉，康希诺生物股份公司（以下简称“康希诺”、“发行人”、“公司”）、中信证券股份有限公司（以下简称“保荐机构”、“中信证券”）对意见落实函中的相关问题逐项进行了研究和落实，现对落实意见函问题回复如下，请审核。
如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书（申报稿）中的相同。
本回复报告的字体：
黑体： 落实意见函所列问题
宋体： 对落实意见函所列问题的回复
楷体： 对招股说明书的引用
楷体加粗： 对招股说明书的修改问题1
请发行人结合其在研产品、研发平台、技术优势，在招股说明书中补充披露发行人确定其研发管线布局的战略及主要考虑因素。
回复：
一、公司在研管线布局的战略及主要考虑因素
公司是一家致力于研发、生产和销售符合中国及国际标准的创新型疫苗企业。公司目前主要开展针对预防脑膜炎、埃博拉病毒病、百白破、肺炎、结核病、新型冠状病毒病（COVID-19）、带状疱疹等13个适应症的16种创新疫苗产品的研发。公司已上市产品及在研疫苗进度及未来预期进展情况如下：
序号 疫苗产品 适应症 获取临床批件 进度 预计研究进展/预计上市时
时间 间/上市时间
1 Ad5-EBOV 埃博拉病毒病 2015年2月 已获得新药证书 于2017年10月在国内获有
及生产文号 条件批准
2 MCV4 脑膜炎球菌 2015年12月 新药注册申请获 预计于2020年获批
受理
3 MCV2 脑膜炎球菌 2015年12月 新药注册申请获 预计于2020年获批
受理
预计2020年启动Ⅰ期临床
4 婴幼儿用 百白破 2018年1月 临床I期进行中 试验入组。预计2020年完
DTcP 成Ⅰ期临床试验，预计2022
年完成Ⅲ期临床试验
预计2020年启动Ⅰ期临床
5 DTcP加强疫 百白破 2018年1月 临床I期进行中 试验入组。预计2020年完
苗 成Ⅰ期临床试验，预计2021
年完成Ⅲ期临床试验
6 青少年及成 百白破 - 申请临床 目前暂无法预测未来临床
人用Tdcp 试验进展
DTcP-Hib联 百白破和b型 目前处于临床前研究阶段，
7 合疫苗 流感嗜血杆菌 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
预计2020年启动Ia期临床
8 PBPV 肺炎球菌 2018年10月 临床Ia期进行中 试验入组，年内完成Ia期临
床试验
预计2020年启动Ⅰ期临床
9 PCV13i 肺炎球菌 2019年4月 临床I期进行中 试验入组。预计2020年完
成Ⅰ期临床试验，预计2022
年完成Ⅲ期临床试验
10 结核病加强 结核病 - 在加拿大开展临 目前暂无法预测未来临床
疫苗 床Ib期试验 试验进展
重组新型冠 新型冠状病毒
11 状病毒疫苗 病 2020年3月 已完成临床II期 目前暂无法预测未来临床
（腺病毒载 （COVID-19） 受试者入组 试验进展
体）
CSB012-腺病 目前处于临床前研究阶段，
12 毒 腺病毒 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
CSB015-脑膜 目前处于临床前研究阶段，
13 炎 脑膜炎球菌 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
CSB016-带状 目前处于临床前研究阶段，
14 疱疹 带状疱疹 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
CSB017-脊髓 目前处于临床前研究阶段，
15 灰质炎 脊髓灰质炎 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
CSB013-寨卡 目前处于临床前研究阶段，
16 病毒 寨卡病毒 - 临床前研究 随项目进程及时披露 IND
等重要研究节点
公司结合其研发平台、技术优势，研发管线布局的主要考虑为产品战略及主要考虑因素为产品预期市场需求，未来市场前景。公司选择在国内市场需求量大、研发可行性较高、研发投入可控的疫苗品种，优先推进研发项目进展。
（一）公司研发管线布局参考产品市场需求
公司目前临近商业化及在临床试验阶段的疫苗包括MCV2、MCV4、PCV13i、PBPV、婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、结核病加强疫苗、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。疫苗产品研发布局均充分考虑了市场需求。
1、脑膜炎球菌结合疫苗
公司商业化进展最快的疫苗为MCV2、MCV4。国内目前主要的脑膜炎球菌疫苗为脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV），包括MPSV2、MPSV4以及小部分A群脑膜炎球菌多糖疫苗。脑膜炎球菌疾病的发病率在12个月年龄以下的婴幼儿中最高，但因为MPSV2及MPSV4产品无法有效诱导2岁以下儿童的免疫应答，故结合疫苗较多糖疫苗相比有较大优势。
目前在发达国家MPSV已被MCV4产品取代，而国内唯一的脑膜炎球菌结合疫苗为MCV2产品。随着国内市场脑膜炎球菌疫苗产品换代升级，MCV4和MCV2有望逐步代替MPSV产品。同时MCV2有望纳入计划免疫范围，MCV4产品则重点瞄准国内脑膜炎球菌疫苗市场中非免疫规划疫苗市场，有望成为非免疫规划疫苗市场的主流产品。目前，MCV2在安徽省内已纳入免费接种范围。
国内脑膜炎球菌疫苗市场预计将由 2019 年的 22 亿元人民币大幅增加至2030年的77亿元人民币，年均复合增长率为12.1%，增长原因主要是由于非免疫规划脑膜炎球菌疫苗的单价较高，相对多糖疫苗适用人群更广，总体销售额较大。未来5到10年，中国对MCV2和MCV4的市场需求都将显著增加。脑膜炎球菌疫苗市场的销售规模具体如下表所示。
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
脑膜炎球菌疫苗各产品类别的实际和预测市场规模如下表所示：数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
2、百日咳、白喉和破伤风疫苗
国内目前有两类百白破疫苗，即共纯化DTaP疫苗和组分DTcP疫苗。共纯化DTaP疫苗的生产过程涉及百日咳抗原的共纯化，导致每批百日咳抗原的量均有所不同。相对而言，DTcP疫苗的每种百日咳抗原会进行单独纯化，其后按固定比例混合，从而确保固定且一致的成分。国内目前百白破市场的94.8%由共纯化DTaP疫苗组成，但共纯化DTaP疫苗仅保护2岁以下婴幼儿，并不能作为加强疫苗有效提供持久的免疫保护。相对而言，DTcP疫苗是大多数发达国家的主导百白破疫苗。预计DTcP产品在国内将逐步取代共纯化DTaP疫苗。此外，为鼓励接种疫苗并降低医疗支出，疫苗行业倾向研发更多联合疫苗，DTcP产品属于联合疫苗的关键成分和基础。
国内百白破疫苗市场预计将于未来十年快速扩大，其销售收入将由2019年的43亿元人民币增至2030年的126亿元人民币，年均复合增长率为10.2%。就批签发量而言，国内百白破疫苗市场预期将保持较为稳定的趋势（2019 年因部分弥补2018年批签发量不足而较高，之后预期回归正常需求），主要系因目前共纯化DTaP为免疫规划疫苗，接种率已经非常高，新增人口相对稳定进而使得批签发量相对稳定。除共纯化DTaP疫苗外，其他类型的百白破疫苗全部为非免疫规划疫苗。百白破疫苗的销售收入及批签发量的实际和预测市场规模如下表列式：
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
国内的百白破疫苗市场过往一直侧重于新生儿和婴幼儿人群，但近年百日咳疾病再次出现，尤其是在青少年和成人群体发病率较高，为青少年及成人用DTcP加强疫苗带来新的需求，因此公司百白破加强疫苗及青少年及成人用百白破疫苗在未来将有较大市场空间。
3、肺炎球菌疫苗
国内肺炎球菌疾病的每年发病率相对较高。肺炎球菌病发病主要集中在 5岁以下及65岁以上的年龄段，而大量使用抗生素所导致的抗药性已导致老年人感染肺炎球菌疾病的发病率和死亡率正逐步上升。由于肺炎球菌疾病发病率高，而国内目前供应的主要产品PPV23不能用于2岁以下的儿童，故更新更好、受众人群更广的肺炎球菌疫苗在国内具有庞大的市场潜力。
PPV23和PCV13为目前国内可用的肺炎球菌疫苗，均为非免疫规划疫苗，2019 年实现销售收入 52 亿元人民币。基于国产 PCV13 产品的获批以及未来PBPV在65岁以上老年人市场中的商业化可能，预计国内肺炎球菌疫苗市场于2019年至2030的年均复合增长率为16.4%，2030年将实现276亿元人民币的销售收入。就批签发量而言，预计肺炎球菌疫苗市场将由2019年的1,422万剂增加至2030年的5,201万剂，年均复合增长率12.5%。销售收入及批签发量方面的市场增长主要归因于国内出现愈来愈多的PCV13产品及其他可能出现的更先进产品如PBPV。肺炎球菌疫苗市场销售收入及批签发量的实际和预测市场规模如下表所示。
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
数据来源：中国食品药品检定研究院、NMPA、灼识咨询报告
辉瑞的PCV13产品Prevnar 13自2016年起在国内进行商业化后便迅速抢占除PPV23外的市场份额。在国际市场上，Prevnar 13自上市后短时间内即成为重磅疫苗，2019年该产品的销售收入份额占全球市场约14.0%，为全球最畅销疫苗。随着PCV13产品（包括Prevnar 13）及其他更先进的产品在国内广泛运用，肺炎球菌疫苗的市场规模将大幅增加。预计 PCV13 的国内市场规模将由 2019 年的33亿元人民币增至2030年的152亿元人民币，年均复合增长率为14.9%。
PBPV 是一种不针对特定血清型而基于蛋白的肺炎球菌疫苗，较现有的PPV23和PCV13能提供更广的保护范围。目前在国内销售的PPV23及PCV13产品主要针对侵入性肺炎球菌疾病（主要包括菌血症及脑脊膜炎），并无针对非侵入性肺炎球菌疾病提供保护。PBPV可以令个体预防非侵入性肺炎球菌疾病，包括小区获得性肺炎和中耳炎，PBPV为全球创新产品，其上市后预期可增大目前存量市场。
4、结核病加强疫苗
国内的结核病新发病例数居全球第三。结核感染仍是国内一大公众医疗问题，为空气传播性疾病，每年新增病例约90万人。近年来，耐多药结核病（包括其对异烟肼及利福平耐药，而异烟肼及利福平目前又是两种最普遍的抗结核病药物）已逐渐成为一种极为危险的结核病类型。国内估计在每年发现的90万例新结核病病例中，有63,000例为耐多药结核病病例。
目前，市场上唯一供应的结核病疫苗是卡介苗，该疫苗为免疫规划疫苗，其基础免疫10至20年后卡介苗效力衰减，而且目前并无有效的卡介苗加强疫苗。由于国内所有新生儿均须接受卡介苗接种，故卡介苗加强疫苗的市场接种基础非常巨大。公司正在为已经接种过卡介苗的人群开发一种全球创新型卡介苗加强疫苗，该卡介苗加强疫苗的目标人群（基于适用年龄为4至18岁）于2019年为2.3亿人，预计于2030年将增加至2.4亿人。
5、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）
为应对新型冠状病毒肺炎疫情对公共卫生的影响，公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。目前该疫苗已获得临床批准，于2020年4月开始II期临床试验，目前已完成II期受试者入组。重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）具有明确的市场需求，但产品研发风险较高，产品商业化也存在诸多不确定性。
综上所述，公司目前已开展临床试验的脑膜炎球菌结合疫苗，组分百白破疫苗，肺炎球菌疫苗，结核病加强疫苗，重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）均具有较大的市场需求。公司研发管线布局已充分考虑产品市场需求。
（二）公司研发管线布局产品为国际市场主流技术水平的疫苗产品
公司研发管线布局产品定位为更新换代疫苗产品、进口替代疫苗产品、全创新疫苗产品。以公司主要产品为例，针对流行性脑膜炎疫苗市场，公司开发脑膜炎球菌结合疫苗，以替代目前国内市场的脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV）；针对百日咳、白喉和破伤风疫苗市场，公司开发组分DTcP疫苗，以替代国内目前主流的共纯化DTaP疫苗；针对肺炎球菌疫苗市场，公司开发PCV13i和全创新疫苗PBPV，以替代目前国内市场的PPV23、进口PCV13疫苗。公司研发管线产品均为国际市场主流产品，为接种者提供可靠的安全性、免疫原性保护。
（三）公司研发管线布局结合公司技术平台及技术优势
公司核心技术平台包括多糖蛋白结合技术平台、蛋白结构设计和重组技术平台、腺病毒载体疫苗技术平台以及制剂技术平台。公司依托核心技术平台，在疫苗研发过程中发挥技术优势，推进项目进展。临床试验阶段产品研发过程中，体现的具体技术优势如下：
序 核心技术名称 技术先进性及具体表征 在主要产品中的
号 应用
多糖蛋白结合 1、可供多种结合疫苗生产使用 MCV2、MCV4、
1 技术 2、可使用多种蛋白载体 PCV13i、DTcP-Hib
3、减少免疫干扰现象
蛋白结构设计 1、广谱的肺炎蛋白疫苗抗原的设计
2 和重组技术 2、实现单个目的抗原的高效表达 DTcP、Tdcp、PBPV
3、简化百日咳抗原生产工艺，提高产能
1、能迅速刺激机体产生高水平的体液免疫 Ad5Ag85A（TB）、
3 基于腺病毒载 2、刺激机体产生很强的细胞免疫 Ad5-EBOV、重组
体疫苗技术 3、可方便的通过粘膜进行免疫 新型冠状病毒疫
4、能诱导天然免疫反应 苗（腺病毒载体）
4 制剂技术 1、不含动物源成分 广泛应用于所有
2、不含苯酚或其他防腐剂成分 产品
公司结合技术优势，完成MCV2、MCV4、PCV13i、PBPV、婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的临床前研究工作，项目研发进入临床试验阶段。公司在布局研发管线时，充分考虑公司技术优势在各个疫苗产品中的应用，优先推进具有技术优势的疫苗。
（四）公司研发管线布局以资金为支持
公司是一家创新型疫苗研发制造企业，生物医药行业具有研发投入大、研发周期长等特点。公司研发活动需要持续性的资金投入。公司根据资金实力，决定开展研发项目的进度。
为支持公司研发活动，公司成立以来通过股权融资和银行贷款等方式筹集资金，并于2019年3月28日完成首次公开发行H股并在香港联交所上市。2017-2019年末，公司货币资金余额分别为1,998.17万元、5,737.36万元及64,326.71万元，公司资金能够支持研发项目的开展。
报告期内，公司主要研发项目资金投入情况如下：
单位：万元
研发投入金额
序 项目名称 项目预算 （包括资本化研发投入和费用化研
号 发投入） 项目进度
2019年度 2018年度 2017年度
1 Ad-EBOV重组埃博 5,984.00 355.17 549.43 258.50 获得新药证
拉病毒病疫苗 书
2 MCV4-四价脑膜炎 6,052.00 1,492.28 1,802.67 1,360.22 NDA获受理
球菌结合疫苗
3 MCV2-二价脑膜炎 3,215.00 536.67 927.57 1,142.91 NDA获受理
球菌结合疫苗
4 DTcP-百白破联苗组 14,502.00 1,933.57 688.11 527.44 临床阶段
合
5 PBPV-肺炎蛋白疫 22,203.00 1,161.46 924.99 333.14 临床阶段
苗
6 PCV13i-十三价肺炎 28,441.00 4,612.32 4,689.88 2,415.07 临床阶段
结合疫苗
7 TB-肺结核疫苗 24,738.00 126.84 143.90 158.26 临床阶段
8 早期研发项目 - 5,538.73 2,638.88 2,745.46 临床前阶段
合计 15,757.05 12,365.44 8,941.00
随着现有研发项目的陆续进入临床试验阶段，公司在研发人员薪酬、耗用物料、仪器设备、检验测试等方面将进行持续性的投入，预计未来三年（2020年-2022年）将要投入9-12亿元。公司将使用本次公开发行并在科创板上市的募集资金投入疫苗研发工作。
（五）公司研发管线布局需要考虑公司研发团队建设
公司研发管线布局需与公司研发团队人员数量、专业背景、工作经验相匹配。公司研发团队参与产品研发的所有阶段，从实验室早期研究、临床前研究到临床试验、监管备案及流程开发。研发团队可进一步分为研发团队、临床团队、注册团队。研发团队主要负责早期项目的概念验证、工艺开发，质量标准的确定，药效学研究和安全性评价。临床团队主要负责临床试验研究的设计和管理，包括挑选临床试验场地。公司根据多项因素挑选临床试验场地，包括现场设施是否切合公司的临床研究需要、是否具备合资格人员及研究对象。注册团队主要负责疫苗审批程序和监管公司的研发项目以确保其符合相关法规。
截至2019年12月31日，公司的核心技术人员5人，均拥有博士学位或博士后研究经历。公司共拥有研发人员合计133人，占全部员工的31.00%。公司研发团队保证研发项目的开展。
（六）公司研发管线布局需要考虑公司产业化基地建设
公司在规划研发管线进度时，需考虑该疫苗生产线建设进展。预计未来产品获批时间需要与产业化基地建设进展相匹配。公司已初步建成疫苗产业化基地（一期），计划投入5.75亿元用于生产基地二期建设。脑膜炎球菌结合疫苗临近商业化，公司已完成脑膜炎球菌结合疫苗的生产线建设，等待生产现场检查。未来公司组分百白破疫苗，肺炎球菌疫苗，结核病加强疫苗等疫苗获批上市时，公司将建设完成相应疫苗的生产线。已上市产品将根据市场需求扩充生产线。上述生产线的建设将需要较大规模的持续资金投入。公司将使用本次公开发行并在科创板上市的募集资金投入生产基地建设。
二、招股说明书中补充披露
发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主要业务情况”之“（一）发行人的主营业务、主要产品的基本情况及主营业务的收入构成”中就公司确定其研发管线布局的战略及主要考虑因素补充披露如下：
“
3、公司确定其研发管线布局的战略及主要考虑因素
（1）公司研发管线布局参考产品市场需求
公司目前临近商业化及在临床试验阶段的疫苗包括MCV2、MCV4、PCV13i、PBPV、婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、结核病加强疫苗、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。疫苗产品研发布局均充分考虑了市场需求。
①脑膜炎球菌疫苗
国内目前主要的脑膜炎球菌疫苗为脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV），包括MPSV2、MPSV4。脑膜炎球菌疾病的发病率在12个月年龄以下的婴幼儿中最高，但因为MPSV2及MPSV4产品无法有效诱导2岁以下儿童的免疫应答，故结合疫苗较多糖疫苗相比有较大优势。
目前在发达国家MPSV已被MCV4产品取代，而国内唯一的脑膜炎球菌结合疫苗为MCV2产品。MCV4和MCV2有望逐步代替MPSV产品。同时MCV2有望纳入计划免疫范围，MCV4产品则重点瞄准国内脑膜炎球菌疫苗市场中非免疫规划疫苗市场，有望成为非免疫规划疫苗市场的主流产品。目前，MCV2在安徽省内已纳入免费接种范围。
国内脑膜炎球菌疫苗市场预计将由2019年的22亿元人民币大幅增加至2030年的77亿元人民币，年均复合增长率为12.1%，增长原因主要是由于非免疫规划脑膜炎球菌疫苗的单价较高，相对多糖疫苗适用人群更广，总体销售额较大。
②百日咳、白喉和破伤风疫苗
国内目前有两类百白破疫苗，即共纯化DTaP疫苗和组分DTcP疫苗。共纯化DTaP疫苗的生产过程涉及百日咳抗原的共纯化，导致每批百日咳抗原的量均有所不同。相对而言，DTcP疫苗的每种百日咳抗原会进行单独纯化，其后按固定比例混合，从而确保固定且一致的成分。国内目前百白破市场的94.8%由共纯化DTaP疫苗组成，但共纯化DTaP疫苗仅保护2岁以下婴幼儿，并不能作为加强疫苗有效提供持久的免疫保护。相对而言，DTcP疫苗是大多数发达国家的主导百白破疫苗。预计DTcP产品在国内将逐步取代共纯化DTaP疫苗。此外，为鼓励接种疫苗并降低医疗支出，疫苗行业倾向研发更多联合疫苗，DTcP产品属于联合疫苗的关键成分和基础。
国内百白破疫苗市场预计将于未来十年快速扩大，其销售收入将由2019年的43亿元人民币增至2030年的126亿元人民币，年均复合增长率为10.2%。就批签发量而言，国内百白破疫苗市场预期将保持较为稳定的趋势，主要系因目前共纯化DTaP为免疫规划疫苗，接种率已经非常高，新增人口相对稳定进而使得批签发量相对稳定。除共纯化DTaP疫苗外，其他类型的百白破疫苗全部为非免疫规划疫苗。
国内的百白破疫苗市场过往一直侧重于新生儿和婴幼儿人群，但近年百日咳疾病再次出现，尤其是在青少年和成人群体发病率较高，为青少年及成人用DTcP加强疫苗带来新的需求，因此公司百白破加强疫苗及青少年及成人用百白破疫苗在未来将有较大市场空间。
③肺炎球菌疫苗
国内肺炎球菌疾病的每年发病率相对较高。肺炎球菌病发病主要集中在 5岁以下及65岁以上的年龄段。而国内目前供应的主要产品PPV23不能用于2岁以下的儿童，故更新更好、受众人群更广的肺炎球菌疫苗在国内具有庞大的市场潜力。
PPV23和PCV13为目前国内可用的肺炎球菌疫苗，均为非免疫规划疫苗，2019年实现销售收入52亿元人民币。基于国产PCV13产品的获批以及未来PBPV在65岁以上老年人市场中的商业化可能，预计国内肺炎球菌疫苗市场于2019年至2030的年均复合增长率为16.4%，2030年将实现276亿元人民币的销售收入。市场增长主要归因于国内出现愈来愈多的PCV13产品及其他可能出现的更先进产品如PBPV。
辉瑞的PCV13产品Prevnar 13自2016年起在国内进行商业化后便迅速抢占除PPV23外的市场份额。在国际市场上，Prevnar 13自上市后短时间内即成为重磅疫苗，2019年该产品的销售收入份额占全球市场约14.0%，为全球最畅销疫苗。
PBPV是一种不针对特定血清型而基于蛋白的肺炎球菌疫苗，较现有的PPV23和PCV13能提供更广的保护范围。目前在国内销售的PPV23及PCV13产品主要针对侵入性肺炎球菌疾病（主要包括菌血症及脑脊膜炎），并无针对非侵入性肺炎球菌疾病提供保护。PBPV可以令个体预防非侵入性肺炎球菌疾病，包括小区获得性肺炎和中耳炎，PBPV为全球创新产品，其上市后预期可增大目前存量市场。
④结核病加强疫苗
国内的结核病新发病例数居全球第三。结核感染仍是国内一大公众医疗问题，为空气传播性疾病，每年新增病例约90万人。目前，市场上唯一供应的结核病疫苗是卡介苗，该疫苗为免疫规划疫苗，其基础免疫10至20年后卡介苗效力衰减，而且目前并无有效的卡介苗加强疫苗。由于国内所有新生儿均须接受卡介苗接种，故卡介苗加强疫苗的市场接种基础非常巨大。公司正在为已经接种过卡介苗的人群开发一种全球创新型卡介苗加强疫苗，该卡介苗加强疫苗的目标人群（基于适用年龄为4至18岁）于2019年为2.3亿人，预计于2030年将增加至2.4亿人。
⑤重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）
为应对新型冠状病毒肺炎疫情对公共卫生的影响，公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。目前该疫苗已获得临床批准，于2020年4月开始II期临床试验，目前已完成II期受试者入组。重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）具有明确的市场需求，但产品研发风险较高，产品商业化也存在诸多不确定性。
综上所述，公司目前已开展临床试验的脑膜炎球菌结合疫苗，组分百白破疫苗，肺炎球菌疫苗，结核病加强疫苗，重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）均具有较大的市场需求。公司研发管线布局已充分考虑产品市场需求。
（2）公司研发管线布局产品为国际市场主流技术水平的疫苗产品
公司研发管线布局产品定位为更新换代疫苗产品、进口替代疫苗产品、全创新疫苗产品。以公司主要产品为例，针对流行性脑膜炎疫苗市场，公司开发脑膜炎球菌结合疫苗，以替代目前国内市场的脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV）；针对百日咳、白喉和破伤风疫苗市场，公司开发组分DTcP疫苗，以替代国内目前主流的共纯化DTaP疫苗；针对肺炎球菌疫苗市场，公司开发PCV13i和全创新疫苗PBPV，以替代目前国内市场的PPV23、进口PCV13疫苗。公司研发管线产品均为国际市场主流产品，为接种者提供可靠的安全性、免疫原性保护。
（3）公司研发管线布局结合公司技术平台及技术优势
公司核心技术平台包括多糖蛋白结合技术平台、蛋白结构设计和重组技术平台、腺病毒载体疫苗技术平台以及制剂技术平台。公司依托核心技术平台，在疫苗研发过程中发挥技术优势，推进项目进展。临床试验阶段产品研发过程中，体现的具体技术优势如下：
序 核心技术名称 技术先进性及具体表征 在主要产品中的
号 应用
多糖蛋白结合 1、可供多种结合疫苗生产使用 MCV2 、 MCV4 、
1 技术 2、可使用多种蛋白载体 PCV13i、DTcP-Hib
3、减少免疫干扰现象
蛋白结构设计 1、广谱的肺炎蛋白疫苗抗原的设计
2 和重组技术 2、实现单个目的抗原的高效表达 DTcP、Tdcp、PBPV
3、简化百日咳抗原生产工艺，提高产能
1、能迅速刺激机体产生高水平的体液免疫 Ad5Ag85A（TB）、
3 基于腺病毒载 2、刺激机体产生很强的细胞免疫 Ad5-EBOV、重组新
体疫苗技术 3、可方便的通过粘膜进行免疫 型冠状病毒疫苗
4、能诱导天然免疫反应 （腺病毒载体）
4 制剂技术 1、不含动物源成分 广泛应用于所有
2、不含苯酚或其他防腐剂成分 产品
公司结合技术优势，完成MCV2、MCV4、PCV13i、PBPV、婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的临床前研究工作，项目研发进入临床试验阶段。公司在布局研发管线时，充分考虑公司技术优势在各个疫苗产品中的应用，优先推进具有技术优势的疫苗。
（4）公司研发管线布局考虑资金需求情况
公司是一家创新型疫苗研发制造企业，生物医药行业具有研发投入大、研发周期长等特点。公司研发活动需要持续性的资金投入。公司根据资金实力，决定开展研发项目的进度。
为支持公司研发活动，公司成立以来通过股权融资和银行贷款等方式筹集资金，并于2019年3月28日完成首次公开发行H股并在香港联交所上市。公司资金能够支持研发项目的开展。
随着现有研发项目的陆续进入临床试验阶段，公司在研发人员薪酬、耗用物料、仪器设备、检验测试等方面将进行持续性的投入，预计未来三年（2020年-2022年）将要投入9-12亿元。公司将使用本次公开发行并在科创板上市的募集资金投入疫苗研发工作。
（5）公司研发管线布局需要考虑公司研发团队建设
公司研发管线布局需与公司研发团队人员数量、专业背景、工作经验相匹配。公司研发团队参与产品研发的所有阶段，从实验室早期研究、临床前研究到临床试验、监管备案及流程开发。公司的核心技术人员共5人，均拥有博士学位或博士后研究经历。公司共拥有研发人员合计133人，占全部员工的31.00%。公司研发团队保证研发项目的开展。
（6）公司研发管线布局需要考虑公司产业化基地建设
公司在规划研发管线进度时，需考虑该疫苗生产线建设进展。预计未来产品获批时间需要与产业化基地建设进展相匹配。公司已初步建成疫苗产业化基地（一期），计划投入5.75亿元用于生产基地二期建设。脑膜炎球菌结合疫苗临近商业化，公司已完成脑膜炎球菌结合疫苗的生产线建设，等待生产现场检查。未来公司组分百白破疫苗，肺炎球菌疫苗，结核病加强疫苗等疫苗获批上市时，公司将建设完成相应疫苗的生产线。已上市产品将根据市场需求扩充生产线。上述生产线的建设将需要较大规模的持续资金投入。公司将使用本次公开发行并在科创板上市的募集资金投入生产基地建设。
”
（以下无正文）（此页无正文，为康希诺生物股份公司关于《康希诺生物股份公司、中信证券股份有限公司关于科创板上市委会议意见落实函之回复报告》之盖章页）
康希诺生物股份公司
年 月 日
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本人承诺本回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。
董事长：
XUEFENG YU（宇学峰）
康希诺生物股份公司
年 月 日
（此页无正文，为中信证券股份有限公司关于《康希诺生物股份公司、中信证券
股份有限公司关于科创板上市委会议意见落实函之回复报告》之盖章页）
保荐代表人（签名）：
焦延延 马可
中信证券股份有限公司
年 月 日
保荐机构（主承销商）董事长声明
本人已认真阅读康希诺生物股份公司意见落实函回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，意见落实函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
董事长：
张佑君
中信证券股份有限公司
年 月 日
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