安科生物重大事件快评:此前专利的进一步深化验证

事项:

安科生物投资的博生吉董事长杨林以通讯作者的身份于4月12日在《Oncotarget》杂志上发表了学术文章《NovelCD7-specicnanobody-basedimmunotoxinspotentlyenhancedapoptosisofCD7-positivemalignantcells》。本次发表的文章于15年11月23日提交,16年3月28日接收。安科生物4月13日上涨4.49%,4月12日上涨8.03%,4月11日上涨10.00%,三日涨幅已达24.2%。

国信医药观点:此次发表文献很可能是此前申请的CD7纳米抗体专利的临床前试验应用。从结果来看,具有一定的杀瘤作用,且生产成本大幅降低,并且具有治疗无法采用CAR-T技术的T细胞系血液癌的潜在能力,是博生吉在靶点寻找和验证疗效上的又一突破。

评论:

本次发表文章是此前专利的延伸研究《Oncotarget》杂志学术地位较高。根据其官方网站介绍,《Oncotarget》被收录于SCI,汤生路透的WebofScience,5年影响因子6.368。在Scopus的癌症研究杂志排名中,2014年总共320份杂志中排名第33。总的来说,《Oncotarget》是一份不错的癌症研究杂志。

本次发表的内容可能是此前专利项目的进一步深化。博生吉公开号为CN104004095A的专利即是CD7的纳米抗体序列专利,专利发明人汤金乐即为本次发表的CD7纳米抗体文章的第一作者。从专利申请内容和发表的文献来看,很可能就是此专利所确定的CD7纳米抗体结合的细胞毒在患者体外培养细胞和小鼠肿瘤移植试验的抗癌作用试验结果。本次采用的抗体被称为纳米抗体(Nanobody),是一种新型抗体。1993年在骆驼科动物体内发现了一种特殊类型的抗体,即天然缺失轻链的重链抗体,直径2.5nm,高度4nm,体积很小,所以又被称为纳米抗体,具有一系列相对传统抗体的优越特点:

免疫原性低:纳米抗体编码的序列与人的重链可变序列同源性高,免疫原性较弱;

易于生产:分子量小,仅15kDa左右,很容易在微生物中大量表达且易于纯化;

识别表位与到达部位更丰富:体积小,可以识别藏在分子裂缝中的表位;易于穿透组织;

性质稳定:在变性或者高温环境下纳米抗体具有高可溶性和稳点性。

CD7是T细胞源血液癌的潜在良好靶点。CD7主要在胸腺细胞表面、外周血T淋巴细胞表面以及NK细胞表面表达,当其与抗体结合后会诱导迅速的内吞作用。并且CD7的抗体对于正常人体功能是现阶段最小的功能性抗原结合片段。对于B细胞源性的白血病,CD19靶点已经验证了良好的治疗效果,但是对于T细胞源性的白血病来说,其本身的T细胞已经不可用,不能用于制作CAR-T,此时CD7就成为了一个很理想的潜在靶点。

本次发表文章中CD7纳米抗体结合的细胞毒展现了一定的抗癌效果。从本次发表的文献结果来看,有几个数据对于临床效果有启示作用。1)亲和性高。VHH6(其中一个筛选出来的纳米抗体)的亲和性为15.37nM(作为参考,罗氏的CD20抗体药物美罗华的亲和性为8nM),一个VHH6和假单胞菌外毒素A(PE38)融合的免疫毒性蛋白PG001以及2个VHH6与PE38融合的毒性蛋白PG002的亲和性分别为16.74nMand3.6nM,已经达到了医用级别的亲和性;2)引起细胞凋亡的起效浓度低。PG001在两种细胞系中的半数有效浓度(仅为0.5-1nM),PG002仅为23-30pM;3)原代细胞和小鼠试验中有一定杀瘤效果。在从病人身上取得的原代培养血细胞、骨髓中,PG002展示出了一定的杀瘤效果,估计为70-90%的阳性细胞会被杀死;小鼠移植肿瘤后,对照组约35天全部死亡,PG002治疗组小鼠全部死亡日期推迟了20天。4)产量较高。1L的原核菌培养液可以收集得到10mg/5mg的PG001/002,产量50倍于已知的采用scFv而不是纳米抗体构建的免疫毒素蛋白。