安科生物:CART技术储备丰富,有望借助安科资源加快研发进程

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公司此前参股苏州博生吉医药,开展肿瘤免疫细胞治疗方面研发工作。近日,我们与博生吉董事长杨总进行交流,了解其免疫细胞治疗研究的相关进展情况。

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博生吉拥有CAR-T 细胞/CAR-NK 细胞技术服务平台的公司。

博生吉(PersonGen)是一家以肿瘤细胞免疫治疗技术与产品研发为主要发展目标、以临床技术服务为主要业务的高科技企业。公司已经成功构建了第二代、第三代和第四代CAR-T 系统,并致力于寻找更多的治疗靶点。主要产品与技术有(1)细胞治疗技术与产品:CAR-T 技术、CAR-NK 技术、CTL 技术、DC-CTL 技术;(2)抗体靶向药物:免疫检验点抗体、纳米抗体等。

董事长杨林博士,现任苏州大学唐仲英血液学研究中心特聘教授、博导;苏州市肿瘤免疫诊疗与纳米医疗工程中心主任;美国MD安德森癌症研究中心兼职教授等,在肿瘤免疫诊疗方面具有深厚的学术积淀。

CAR-T:成熟靶点瞄准少见适应症,实体瘤发力多线出击

博生吉拥有10个靶标的CAR-T 产品。其中包括:CD19(白血病,B 细胞非霍奇金淋巴瘤),CD138(多发性骨髓瘤)和MUC1(多种实体瘤)。公司虽然技术储备丰富,拥有BiTE 抗体设计,T淋巴细胞活化与试剂盒等资产,但是临床数据刚刚启动,相对落后于海内外领先者如国外的Juno、Kite、诺华,国内的301医院等。与上市公司安科生物合作和浙江武警总医院的临床试验,有望打破之前空有技术无法进入临床的僵局。

在一例精囊腺癌患者中,MUC1-CAR-T 获得了肿瘤组织坏死形成空洞的良好疗效,并且没有发生如免疫因子风暴等的副作用。博生吉在今年10月25日在Clinicaltrials.gov 上注册了MUC1临床I/II 期的临床试验,在浙江武警总医院开始测试MUC1阳性、对现有疗法无效的病人,针对适应症包括肝癌,胰腺癌,三阴乳腺癌,非小细胞肺癌等晚期复发性实体瘤。此次试验为非双盲,无对照组(入组病人已经晚期、复发或者顽固性,已知疗法无效,故在临床中没有对照组是可以接受的,只需要自体比较即可)。

MUC1是一个在>80%的癌症表达提升,糖基化出现变化并且极性改变的蛋白。在2008年就有伦敦国王学院制作了MUC1-CAR-T,对于小鼠肿瘤的生长有抑制左右。在2014年,匹兹堡大学针对MUC1的抗体筛选的研究中发现,有许多抗体仅对胰腺、乳腺、结肠癌中表达的MUC1有反应,对正常组织中的MUC1非常安全,并构建了MUC1的CAR-T。

CAR-T 研究在实体瘤的领域仍处于早期,曾经面临过一系列的问题如认为无法浸润肿瘤,免疫因子风暴等;但是在更新的临床中,通过更好的调控免疫反应(使用白介素抗体),降低抗体的亲和性,控制免疫细胞数量等方法,是可以控制不出现严重副左右的。未来有多样的更永久的改进方式,如将共刺激信号分别放在不同的CAR-T 靶标细胞中,与CAR-Treg联用等方式。我们认为CAR-T 治疗的核心仍然是靶点选择、适应症的临床试验以及抗体的优化。博生吉选择MUC1作为首发靶点拥有广泛适应症;在已经有CD138的BiTE抗体基础上进入CAR-T 骨髓瘤治疗基础扎实;选择套式淋巴瘤(Mantle cell lymphoma)作为CD19-CAR-T 产品适应症避免扎堆急性淋巴白血病红海之中,这些都是正确的选择。

风险提示:公司未来由于众多靶点尚未公开,存在不确定性,同时公司虽然拥有二代到四代的产品研发能力,但是本领域技术进展极快,可能存在临床试验尚未做完但是技术已经淘汰的情况。

NK细胞治疗:技术积累早有准备,多重技术优势海外对标受追捧。

博生吉公司自主研发的最新NK 细胞扩增技术能够高效扩增,从而获得大量NK 细胞。NK 细胞杀伤肿瘤细胞无MHC 限制性,具有独特的肿瘤杀伤优势,博生吉自主研发的高效NK 细胞扩增试剂盒扩增得到的NK 细胞对K562肿瘤细胞杀伤率为76.7%和85.2%,对RPMI-8226细胞杀伤效率分别为50.8%和63.3%。不加效应细胞组,K562自然死亡率为7.8%,RPMI-8226自然死亡率为3.7%。第四有报导认为NK细胞较易浸润实体瘤。当然NK细胞也存在缺点,例如寿命短(数天),那么无法维持长期有效的话制备过程总成本会过高。

从产业化的角度,CAR-T 细胞现在仍然是一种技术服务,需要从病人身体里提取T 细胞,转染CAR,扩增并重新输回病人体内,如果不能使用异体的T细胞,那么产业化时成本将会难以降低。Dendreon 公司的Provenge 就是个例子,如果疗效不是十分出众,那么过高的成本将会极大的限制公司盈利的能力。Nantkwest 的aNK 产品可能实现批量生产,这是取得极高估值的重要原因。

博生吉的CAR-NK 现在只有两个标靶,也使用了异体CAR-NK 的技术,从适应症(顽固、复发T细胞白血病、淋巴瘤)来看,很有可能也是CD19或者CD20为标靶。在这方面,应该是国内处于领先地位的。NK 细胞的疗效虽然临床数据很少,但是从机理上来看,人工表达CAR 在NK 细胞表面,也可以接上共刺激因子,实现与CAR-T 类似的免役激活,与CAR-T 没有区别。而另一方面文献报导中多项使用CD19、CD20、HER2、CD244作为标靶的原代培养CAR-NK 在临床前数据中均有正面的结果;而采用转染效率大幅提升的NK92细胞系作为宿主细胞的CAR-NK 的临床前数据更是包括了CD19、CD20、GD2(神经胶质瘤)、CS1与CD138(多发性骨髓瘤)、EpCAM、HER-2、GPA7等众多标靶。临床数据虽然暂时不多,但是大量临床前试验证明疗效与安全性仍然是相对扎实的。

主营生物制剂品种保持快速增长提供安全边际,维持“增持”评级。

公司主营产品生长激素前三季度收入增35%,其中在上海、浙江地区销售增速超50%。国内市场增长快、格局好,公司水针剂有望明年获批上市,是未来业绩重要增量。干扰素整体市场增速放缓,市场竞争激烈,但公司干扰素技术国内领先,而且品类和剂型丰富,预计未来3年仍能保持15%左右的增长速度。化药和中成药业务受益于区域市场开发和招商推动,保持20%以上稳健增长。不考虑收购并表因素,预测公司15-17净利润分别为1.51/1.96/2.49亿元, EPS 分别为0.40/0.52/0.66元,当前股价对应估值88/68/53x。公司收购苏豪逸明,整合产业链上游,具有协同效应;博生吉开展实体瘤CART 细胞治疗,技术储备丰富,未来有望借助上市公司平台和资源加快研发进程;中德美联在司法领域基因测序技术处领先水平,未来有望向肿瘤基因检测方向拓展。公司主营品种增长稳健,外延布局充满弹性,维持“增持”评级。

风险提示:招标降价风险;产品研发进展不达预期;外延整合风险。