太美生物回复申请新三板挂牌的第二轮问询函：公司符合挂牌条件

（原标题：太美生物回复申请新三板挂牌的第二轮问询函：公司符合挂牌条件）

03月14日，太美生物回复申请新三板挂牌的第二轮问询函，回复的主要问题包括关于持续经营能力，关于挂牌条件适用，关于技术及研发独立性。

公司等相关方对第二轮审核问询函所提出的问题进行了认真核查和落实，以下列举几个问题和回复。

（1）Q：关于持续经营能力，请公司结合细分行业竞品情况、已上市或在研主流药品情况，分析公 司在研产品研发进展、竞争优劣势及核心竞争力。

A：1）注射用美珀珠单抗(疟疾适应症)

注射用美珀珠单抗(疟疾适应症)的竞品主要包括以青蒿素为基础的联合疗法、疟疾疫苗 Mosquirix 及正处于临床研究阶段的 Cipargamin。

2006 年，以青蒿素为基础的联合疗法被世界卫生组织推荐作为治疗无并发症疟疾感染的一线疗法，此后一直是抗疟疾治疗的主要手段。以青蒿素为基础的联合疗法依赖于快速作用的青蒿素成分来快速减少大部分寄生虫血症的负荷，然后与长效伴侣药物一起消除剩余的寄生虫。目前世卫组织推荐了六种联合疗法: 青蒿琥酯-磺胺多辛-乙胺嘧啶，蒿甲醚-苯芴醇，双氢青蒿素-哌喹，青蒿琥酯-阿 莫地喹，青蒿琥酯-甲氟喹和青蒿琥酯-双喹哌。

疫苗对于预防疟疾也被证实有效，2021 年 10 月，世界卫生组织(WHO) 批准了葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的疟疾疫苗，称为 RTS,S 或 Mosquirix。

根据 Clinicaltrials.gov 网站查询的信息，太美生物的美珀珠单抗以及诺华公司研发的 Cipargamin 正在开展治疗疟疾的临床试验，未见其他研发方向类似的 临床试验药品。

美珀珠单抗与竞品的对比情况如下:

从美珀珠单抗与竞品的对比情况可以看出，美珀珠单抗(疟疾适应症)具有如下竞争优势:

第一，美珀珠单抗治疗疟疾采用创新作用机制，有别于其他抗疟化学药或中药。美珀珠单抗是由 CHO 细胞重组表达的人源化 IgG2 型抗体，可直接封闭人红细胞上 CD147 受体，阻断恶性疟原虫裂殖子上的配体 RAP2 与 CD147 受体结合，从而抑制疟原虫纳虫泡的形成，进而抑制了疟原虫裂殖子入侵红细胞。

第二，美珀珠单抗有望解决疟原虫耐药性问题。青蒿素耐药性疟疾在全世界以惊人的速度日益流行，耐药性始终是全球疟疾控制规划面临的一个迫在眉睫的威胁，主要是因为在治疗疟疾方面没有替代青蒿素的药物。

第三，美珀珠单抗预期可用于治疗妇女、儿童疟疾患者。市场上已有多个品牌生产和销售青蒿素类药物，如阿莫蒙(Artemether)、阿莫达(Artesunate)等， 这些药物在市场上均具有较高的知名度和竞争力，此类药物依然存在药物抵抗 性、短效性等方面的劣势，特别是在孕妇和儿童用药方面，尚无更有效的方案。

第四，注射用美珀珠单抗为生物制剂，较抗疟化学药具有用量少、副作用少的特点。传统的抗疟化药，用量较大，副作用较多，如青蒿素在控制疟疾症状(包括间日疟与耐氯喹恶性疟)口服时，首次 1g，6-8 小时后 0.5g，第 2、3 日各 0.5g， 副作用可能包括恶心、呕吐、食欲减退、乏力、腹部不适、腹泻、头痛、耳鸣、 皮疹等情况，还可能会出现红细胞下降、肝功血清转氨酶异常等情况。而注射用美珀珠在治疗恶性疟感染时，按 0.4mg/kg 计算，成人 75kg 体重只要 30 mg，用量和副作用较抗疟化学药更少。

第五，注射用美珀珠单抗已获得 FDA 快速通道指定和孤儿药指定证书。快速通道指定是 FDA 加速审评计划之一，获得快速通道指定，将为产品研发在 FDA 临床申请及审批获得加速审评特权，将缩短将近 1 年的临床研发时间。孤儿药是指治疗影响少于 20 万美国公民的药物、诊断试剂及疫苗。获得孤儿药指定，主 要是在经济方面获得多项优惠政策，包括7 年研发市场独占，不同于传统专利市场独占，孤儿药的研发市场独占是指 7 年内其他公司不可研发，即不可以进行临床研究；课税扣除标准减半；15 年亏损预警条款和 3 年盈利亏损补报；上市申请快速通道；免 PDUFA 申请费等。

相较于其他口服化学药或肌肉注射药物，美珀珠单抗采用静脉注射给药方式，注射时间较长，静脉注射不够方便。另外，生物制剂的价格一般高于化学药， 美珀珠单抗在大规模市场推广时可能处于不利地位。

注射用美珀珠单抗较传统的抗疟化学药，有用量少、副作用少等优点，有望解决当前抗疟药耐药性问题，还能用于治疗妇女、儿童等群体。

2）注射用美珀珠单抗(新冠适应症)

目前国内已上市的新冠感染治疗药物有 Paxlovid(奈玛特韦片/利托那韦片)、 Molnupiravir(莫诺拉韦胶囊)等 9 款新冠治疗药物，其中仅安巴韦单抗/罗米司韦单抗(已停产)获批适应症为重症型新冠患者，其余均应用于治疗轻症患者。

经检索中国临床试验注册中心网站，未查询到其他正在开展的重症新冠治疗药物临床试验信息。公司注射用美珀珠单抗(新冠适应症)正在开展 III 期临床试验，已完成临床入组，正处于统计临床试验数据阶段。

目前，新冠治疗药物主要包括中和抗体、小分子药物、单克隆抗体，中和抗体药物有安巴韦单抗/罗米司韦单抗等，小分子药物有 Paxlovid(奈玛特韦片/利托那韦片)、阿兹夫定、民得维(氢溴酸氘瑞米德韦片)、先诺欣(先诺特韦/ 利托那韦片)、乐睿灵(来瑞特韦片)、泰中定(阿泰特韦片/利托那韦片)等 药物，单克隆抗体药物的代表药物有美珀珠单抗，主要竞品对比情况如下:

美珀珠单抗具有阻断新冠病毒入侵复制、抑制细胞因子风暴的双重药理作用，具有高效、低毒和抗病毒抗炎双重药效等如下特点:

第一，CD147 是新冠病毒入侵宿主细胞的重要途径。美珀珠单抗通过特异性地结合上皮细胞 CD147 分子，发挥靶向结合作用，并通过阻断 CD147 分子与 CyPA 的相互作用，达到阻断新冠病毒入侵复制的作用;

第二，“炎症风暴”是新冠轻症向重症和危重症转换的重要节点，同时也是导致重症和危重症患者死亡的一个原因。CD147 在介导 CyPA 上调的细胞因子风暴(炎症风暴)时发挥核心调控作用，美珀珠单抗具有抑制炎症风暴的作用，而辉瑞 Paxlovid 等小分子药物采用抑制病毒复制的作用机理，不具有抑制炎症风暴的功能，主要用在轻症患者;

第三，CD147 是新冠病毒流行株和阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔、奥密克戎等变异株的通用受体，目前获批的小分子药物的作用机理均为抑制病毒复制， 而美珀珠单抗通过特异性结合 CD147 分子，阻断新冠病毒进入宿主细胞，可有效抑制流行株和以上变异株感染人体。

随着新冠感染患者数量的减少，特定治疗的需求也会相对减少，美珀珠单抗 未来可能缺乏市场需求。

注射用美珀珠单抗是治疗新冠感染重症患者的药物，在临床研究中表现良好的安全性和有效性，将有望成为治疗重症新冠患者的战略储备药物。

3）重组抗 RANKL 单抗

公司重组抗 RANKL 单抗的同类竞品是原研药 Prolia®及其生物类似药。原研产品 Prolia®已于 2020 年 6 月获准进入中国市场。国内上市的地舒单抗(绝经后骨质疏松)生物类似药有山东博安的博优倍®(2022 年 11 月)、迈威生物的迈利舒®(2023 年 3 月)、齐鲁制药的鲁可欣®?(2023 年 10 月)。其中博优倍®和 迈利舒® 已纳入国家医保目录。目前国内地舒单抗(绝经后骨质疏松)生物类似药在研管线有 6 个，其中 3 个处于 III 期临床阶段，具体情况如下:

公司重组抗 RANKL 单抗已完成 I 期临床入组。相较于竞品，公司开发进度相对滞后，但公司从临床启动到完成 I 期入组时间更短，在 I 期临床完成后，将尽快启动 III 期临床试验。

公司重组抗 RANKL 单抗与竞品的对比情况如下:

公司重组抗 RANKL 单抗为地舒单抗生物类似药，有如下竞争优势:

第一，公司重组抗 RANKL 单抗与原研药地舒单抗具有相同功效，有效治疗骨质疏松患者。地舒单抗是国际上一线广谱类抗骨折风险药物，能够阻断 RANKL 激活破骨细胞及其前体表面的受体 RANK，阻断 RANKL/RANK 相互作用可抑制破骨细胞形成、功能和存活，从而减少骨吸收，增加骨皮质和骨小梁的骨量和强度。

第二，公司重组抗 RANKL 单抗与中国、美国和欧洲市场的多批原研药进行了质量比对分析，产品的一级结构、高级结构、纯度、杂质和活性均与原研药高度相似，为产品的质量和临床试验提供了有力的保障。

第三，重组抗 RANKL 单抗有较大的市场前景预期。全国骨质疏松症流行病学调查显示:65 岁以上人群骨质疏松症患病率为 32.0%，其中女性为 51.6%，男性为 10.7%。根据以上流行病学资料估算，目前我国骨质疏松症患病人数约为 9000 万，其中女性约 7000 万。随着我国老龄化程度加剧，骨质疏松症已成为越来越严重的公共卫生问题。

公司重组抗 RANKL 单抗管线目前处于临床 I 期试验阶段，研发进度相对竞品较缓，预计未来地舒单抗生物类似药市场将迎来较为激烈的竞争。若公司产品无法成功纳入医保并通过集中采购或市场推广不利，可能面临市场表现不如预期 的风险。

公司重组抗RANKL单抗是公司重点布局的生物类似药研发项目，用于治疗骨质疏松症，尽管当前已有多款药物获批上市，以及多款药物进入临床试验阶段， 但是骨质疏松症诊疗需求市场巨大，随着我国老龄化加剧，骨质疏松的治疗需求也将进一步加大，重组抗 RANKL 单抗仍拥有较为广阔的市场空间，预期未来能够给公司带来丰厚的经济利益。

（2）Q：关于挂牌条件适用，请公司结合《挂牌规则》第二十一条第(四)项规定的具体要求，说明公司符合挂牌条件的具体情况。

A：《挂牌规则》第二十一条第(四)项规定的具体要求如下:“最近两年研发投入累计不低于 1000 万元，且最近 24个月或挂牌同时定向发行获得专业机构投资者股权投资金额不低于 2000 万元;”公司符合挂牌条件的具体情况如下:

1)公司研发投入情况

公司2021年、2022年的研发投入分别为8156.18万元及8270.35万元，最近两年研发投入累计超过1000万元。

2)最近24个月的专业投资者情况

根据《挂牌规则》第七十条规定，“专业机构投资者”包括符合《证券期货投资者适当性管理办法》第八条第一款第一项、第二项规定的可以从事股权投资的专业投资者，以及政府出资设立的投资基金及其运营管理机构。

根据《证券期货投资者适当性管理办法》第八条第一款第一项、第二项规定的可以从事股权投资的专业投资者包括:

A.经有关金融监管部门批准设立的金融机构，包括证券公司、期货公司、基金管理公司及其子公司、商业银行、保险公司、信托公司、财务公司等；经行业协会备案或者登记的证券公司子公司、期货公司子公司、私募基金管理人。

B.上述机构面向投资者发行的理财产品，包括但不限于证券公司资产管理产品、基金管理公司及其子公司产品、期货公司资产管理产品、银行理财产品、保险产品、信托产品、经行业协会备案的私募基金。

经核查，宜兴环科园已于2021年10月21日完成私募基金备案，基金编号为 SSY668，宜兴中禾已于2014年5月20日完成私募基金备案，基金编号为SD4202， 宜兴环科园和宜兴中禾属于已完成私募基金协会备案的私募基金；民生投资为行业协会登记备案的证券公司民生证券股份有限公司全资子公司。

综上，宜兴环科园、宜兴中禾和民生投资属于《证券期货投资者适当性管理办法》第八条规定的专业机构投资者，符合挂牌规则释义的专业机构投资者的认定。

3)公司最近24个月获得专业机构投资者股权投资金额情况

最近24个月内，公司获得的专业机构投资者宜兴环科园、宜兴中禾、民生投资合计股权投资金额为3.1亿元，符合“最近24个月或挂牌同时定向发行获得专业机构投资者股权投资金额不低于2000万元”的挂牌条件。

宜兴环科园 2023 年 1 月与公司签署投资协议并缴纳投资款 5000 万元，民生投资 2023 年 3 月与公司签署投资协议并缴纳投资款 1000 万元，即使以投资协议签署及资金到账时间来计算，截至目前，公司仍然符合“最近 24 个月或挂牌同时定向发行获得专业机构投资者股权投资金额不低于 2000 万元” 的挂牌条件。

（3）Q：关于技术及研发独立性，请公司结合军医大学及其上级主管部门关于技术转让程序、定价方式、 受让方是否属于技术发明人或完成人团队的关联方等方面的具体规定，说明公司受让前述专利是否符合前述规定。

A：根据军医大学科技成果转化相关规定、军医大学科研学术处出具的《情况说明》，军医大学及其上级主管部门关于技术转让程序、定价方式、受让方是否属于技术发明人或完成人团队的关联方等方面的具体规定及公司取得专利排他许可时履行的程序如下:

同壁财经了解到，公司是一家创新驱动型生物制药企业，致力于原创性的 CD147 靶向抗体药物及细胞免疫治疗产品等生物技术药物的研发与产业化。