嘉和生物-B（06998.HK）2024年度管理层讨论与分析

证券之星消息，近期嘉和生物-B（06998.HK）发布2024年年度财务报告，报告中的管理层讨论与分析如下：

业务回顾：

本报告期内,本集团进一步组织优化的基础上,在战略合作以及候选药物管线的开发╱注册继续取得显著进展。主要企业成就如下:
      1.报告期内事项
      战略合作和商业化
      与亿腾医药合并
      如上文「业务摘要-战略合作-与亿腾医药合并」一节所载,2024年9月13日,本集团与亿腾医药订立合并协议,本集团将通过合并方式收购亿腾医药。有关建议合并的进一步详情,请参阅本公司日期为2024年10月7日的公告。
      于2025年1月24日,本集团及亿腾医药就合并协议订立修订协议,以延长提交有关建议合并的新上市申请(「新上市申请」)截止日期及建议合并交割的最后截止日期。有关进一步详情,请参阅本公司日期为2025年1月24日的公告。
      于本公告日期,本公司及亿腾医药正在筹备新上市申请。本公司目前预期将于2025年4月底前提交新上市申请。有关进一步详情,请参阅本公司日期为2025年3月25日的公告。
      GB261国际合作
      如上文「业务摘要-战略合作-GB261国际合作」一节所载,本集团于2024年8月2日与TRC2004,Inc.就GB261订立许可协议以及股权协议。进一步详情请参阅本公司日期为2024年8月5日的公告。
      与中美华东合作
      如上文「业务摘要-战略合作-与中美华东合作」一节所载,2024年1月19日,本公司与中美华东签订抗体分子和相关技术转让协议,据此,本公司旗下一款抗FGFR2b抗体药物和相关IP权益转让给中美华东。
      候选药物管线推进
      本报告期内,本公司实现产品管线临床前和临床试验的快速进展。这得益于各部门的高度专业性和跨部门紧密合作:
      基于对产品科学、机制、特点的深入理解,制定注册与临床开发策略。本集团不断加强与业界相关治疗领域带头人、药品监管部门、药品审评机构、以及临床研究中心沟通。
      依托丰富经验与广泛资源,在研究中心布局、设立,项目启动及管理,患者及受试者筛选、入组及协议签订等方面,高效高质量快速达成。
      于报告期内,本集团快速完成了来罗西利(GB491,Lerociclib)联合来曲唑治疗HR+╱HER2-晚期一线乳腺癌疗效及安全性评估的三期临床研究的数据清理及中期分析。本公司已经递交相应的新药上市申请,该申请已获得NMPA受理。
      报告期内,我们继续积极推进临床管线开发。实现了:
      1)来罗西利(GB491,Lerociclib)用于与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2阴性(「HR+╱HER2-」)局部晚期或转移性乳腺癌(晚期一线乳腺癌)的新药上市申请于2024年3月获得受理。2024年9月完成临床现场核查,2024年12月完成递交NDA发补材料。
      2)就来罗西利(GB491,Lerociclib)与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+╱HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者(晚期二线乳腺癌)的新药上市申请而言,本公司于2024年3月、5月先后完成递交NDA发补材料和中检院药检。2024年9月及10月完成原料药和制剂生产厂的新药上市申请批准前境外生产现场核查,2024年12月向CFDI递交核查跟进事项报告及资料。
      3)GB268(抗PD-1/VEGF/CTLA-4,三特异性抗体)于2024年进入临床前pre-IND开发阶段,开展CMC工艺开发及GLP毒理研究。
      4)GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)的I/II期淋巴瘤临床试验于2024年结束,并在2024年7月完成临床研究报告。
      5)GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体)I/II期临床试验结果被2024年ESMO大会接受,并于2024年9月14日发表。
      来罗西利(GB491,Lerociclib)—差异化的口服CDK4/6抑制剂,致力于为乳腺癌患者研发的安全性更佳且疗效优秀的CDK4/6抑制剂
      来罗西利(GB491,Lerociclib)是新型、有效、高选择性口服CDK4/6抑制剂,与内分泌治疗相结合,治疗晚期乳腺癌;由本集团与G1Therapeutics联合研发。
      国家药监局于2023年3月28日正式受理来罗西利(GB491,Lerociclib)用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+╱HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者(晚期二线乳腺癌)的新药上市申请。并于2023年8月31日完成临床现场核查。2024年3月完成递交NDA发补材料,2024年5月完成中检院药检,2024年9月及10月完成原料药和制剂生产厂的新药上市申请批准前境外生产现场核查,2024年12月向CFDI递交核查跟进事项报告及资料。
      本公司于2024年2月28日正式向NMPA递交来罗西利(GB491,Lerociclib)用于与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2阴性(「HR+╱HER2-」)局部晚期或转移性乳腺癌(晚期一线乳腺癌)的新药上市申请。并于2024年3月13日获得正式受理,2024年9月完成临床现场核查,2024年12月完成递交NDA发补材料。
      独立数据监察委员会(IDMC)对来罗西利联合来曲唑治疗晚期一线乳腺癌三期临床试验的期中分析进行了疗效和安全性数据评估,IDMC建议本临床试验已经达到预设的期中分析疗效统计学显著差异要求且安全耐受。
      期中分析结果显示来罗西利显著降低患者疾病进展风险超过50%。基于研究者评估的PFS:来罗西利联合来曲唑组对比安慰剂联合来曲唑组疾病进展的风险比(95%CI)和p值分别为0.464(0.293,0.733),p=0.0004;研究者评估的中位PFS在来罗西利组未达到,在安慰剂组为16.56个月。基于独立评审委员会评估的PFS:风险比(95%CI)和p值分别为0.457(0.274,0.761),p=0.0011。
      安全性优势再次得到验证:胃肠道不良事件总体发生率较低,且程度较轻,仅1例患者(0.7%)发生3级腹泻,无≥3级的恶心及呕吐发生,4级中性粒细胞降低发生率仅5.1%。
      期中分析结果在2024年6月的ASCO年会上以壁报形式进行展示。
      来罗西利(GB491,Lerociclib)优异的疗效及安全性特点将为HR+╱HER2-晚期乳腺癌患者提供更优的治疗选择:
      HR+╱HER2-是最常见的晚期乳腺癌亚型,其治疗已进入靶向治疗时代,多部指南推荐CDK4/6抑制剂联合治疗作为晚期乳腺癌首选治疗方案。
      创新的分子结构,对靶点的特异性及高效性,独特的药物代谢动力学╱药物效应动力学(PK/PD),使得来罗西利可连续口服给药,无需治疗假期,实现持续的靶点抑制和抗肿瘤作用的同时,显著减少了CDK4/6抑制剂常见的不良反应如严重的骨髓抑制和腹泻等。
      来罗西利在两项3期研究中均体现了卓越的疗效及安全耐受性,充分验证了来罗西利在临床上的差异化优势。
      LEONARDA-1临床研究显示来罗西利+氟维斯群治疗较氟维司群单药,显著降低既往内分泌治疗失败HR+╱HER2-晚期乳腺癌患者的疾病进展及死亡风险,研究者评估风险比率(HR):0.451;盲态独立中心阅片(BICR)评估:HR0.353;研究者评估中位无进展生存期(mPFS()月)11.07vs.5.49;BICR评估mPFS(月)11.93vs.5.75。且各预设亚组与总体疗效一致。本研究入组的难治患者(如肝转移,原发内分泌治疗耐药,转移器官数目≥4,晚期一线接受过化疗等)比例高,来罗西利在难治人群中,亦大幅度提高了患者的PFS。LEONARDA-1临床研究显示来罗西利与其它已上市CDK4/6抑制剂相比,安全耐受性的综合优势明显;腹泻发生率低19.7%,3/4级骨髓抑制比例较低,中性粒细胞4级发生率仅5.1%。
      LEONARDA-2临床研究在与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的HR+╱HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中同样展示了优异的疗效及安全性。
      期中分析结果显示来罗西利显著降低患者疾病进展风险超过50%,基于研究者评估的PFS:风险比(95%CI)和p值分别为0.464(0.293,0.733),p=0.0004;mPFS在来罗西利组未达到,在安慰剂组为16.56个月。基于独立评审委员会评估的PFS:风险比(95%CI)和p值分别为0.457(0.274,0.761),p=0.0011。
      安全性优势再次得到验证:胃肠道不良事件(「AE」)总体发生率较低,且程度较轻,仅1例患者(0.7%)发生3级腹泻。无≥3级的恶心及呕吐发生,4级中性粒细胞降低发生率仅占患者中的5.1%。
      于2024年9月13日,本公司与亿腾医药订立CDK4/6i外包管理协议,据此,本公司同意委托亿腾医药,而亿腾医药同意就管理CDK4/6i的所有相关事宜(包括提交新药申请、制造、供应链管理及任何其他相关事宜)提供服务。有关CDK4/6i外包管理协议的更多详情,请参阅本公司日期为2024年10月7日的公告。
      来罗西利(GB491,Lerociclib)本地化生产技术转移工作已经启动。
      GB268(抗PD-1/VEGF/CTLA-4,三特异性抗体)
      GB268是本集团自主研发的另一款有显著创新性的三特异性抗体,特异性阻断PD-1、VEGF和CTLA-4的信号通路。为了减少CTLA4抑制诱导的不良反应,CTLA-4臂仅部分阻断CTLA4与其配体CD80/CD86的相互作用,而且,CTLA-4臂的结合高度依赖于PD-1臂的结合。临床前数据显示GB268高效的抗肿瘤活性。同时,免疫相关的不良反应得到缓解。因此,GB268可能成为一种很有前途的癌症治疗新方法。
      在多个PBMC人源化模型中,包括A375黑色素瘤模型、HT29结直肠癌模型和NCI-H460NSCLC模型等,与PD-1/CTLA-4BsAb和PD-1/VEGFBsAb,或PD-1,CTLA-4,VEGF三款单抗组合相比,GB268表现出更好的抗肿瘤疗效。
      在使用hPD1/hCTLA4KI小鼠的关节炎诱导模型中,GB268比卡度尼利单抗(Cadonilimab)提高了耐受性,安全性至少比伊匹单抗(ipilimumab)联合纳武单抗OPDIVO提高了20倍。
      GB268(抗PD-1/VEGF/CTLA-4,三特异性抗体)于2024年进入临床前preINDenabling开发阶段,开展CMC工艺开发及GLP毒理研究。初步结果提示该三抗分子的成药性和稳定性良好,食蟹猴4周探索性毒理实验高中低剂量组均未见显著药物相关毒性。
      GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)
      GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)是第一个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能(ADCC和CDC)的T细胞衔接器(T-cellEngager)。GB261通过体外测定和体内模型显著抑制rituximab耐药癌细胞的增长,T细胞激活的同时相较同类产品有较低的细胞因子释放。因此,GB261对于B细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力的双特异性治疗抗体。较其他CD3/CD20抑制剂具有显著的竞争优势,GB261有望成为一种更好更安全的T细胞接合器治疗药物。
      GB261I/II期淋巴瘤临床试验由北京大学肿瘤医院牵头,在澳大利亚及中国多个临床研究中心开展并于2024年完成,在2024年7月完成临床研究报告。在澳大利亚研究中心进行的低剂量(3mg)剂量爬坡中即在复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤(RRDLBCL)患者中观察到完全且持续的缓解,试验中获得的良好的安全性和药代动力学特点以及临床抗肿瘤活性与GB261的分子设计机制相一致,展现出富有前景的疗效和良好的安全性。
      GB261I/II期研究的初步结果在第65届美国血液学年会(ASH)以壁报形式展现:
      GB261是一种新型的高度差异化的CD20/CD3双特异性抗体,是首个临床阶段Fc+CD20/CD3T细胞激发剂。在既往接受过多种方案治疗失败的B-NHL患者中,GB261显示出具有高度优势的安全性╱疗效平衡。与其他CD20/CD3双特异性抗体相比,GB261的安全性非常优异,特别表现在CRS为轻度、一过性且发生率较低。GB261治疗后,展示出较早、深入且持久的有效性。此外,某些经过其他CD20/CD3治疗失败的患者仍然从GB261获益,为GB261独特和高度差异化的作用机制提供了临床支持。
      GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体)
      GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体)是全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体,靶向EGFR和两个不同cMET表位,如此设计乃为增强其安全性和有效性。GB263T具有高度差异化的设计,表现出多种作用机制,可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。
      临床前研究表明,与Amivantamab(JNJ-372)类似物相比,GB263T有效地阻断了EGFR和cMET的配体诱导磷酸化,并显示出对EGFR和cMET信号通路更佳的双重抑制。同时,GB263T有效诱导了EGFR和cMET内吞,并显著降低EGFR与cMET的蛋白表达水平。GB263T在数种不同的肿瘤模型中的肿瘤抑制出现显著的剂量依赖性,包括EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、C797S突变及各种cMET表达异常。在食蟹猴毒理研究中,经四周观察后,并未观察到任何显著毒副反应,即使是在高剂量组。
      截至2023年12月31日,共15例患者接受了至少一次GB263T治疗。所有患者既往均接受过3代EGFR-TKI和含铂化疗治疗,既往接受系统治疗的中位线数为3线。更新的研究数据已被2024年欧洲肿瘤学会年会(ESMO)接受,并于2024年9月14日发表。
      GB263T在治疗剂量(1,260-1,680mg)显示出富有前景的疗效。
      EGFR敏感突变且接受3代TKI治疗耐药且化疗后进展的患者,在治疗剂量1,260/1,680mg下的客观有效率(经确认的ORR)为28.6%;
      3例接受3代TKI治疗后产生耐药性cMET改变的患者可观察到明确的获益(2例PR,1例持久的SD),在数据截止日治疗时间分别超过12个月(840mg,SD患者),10个月(1,260mg,PR患者)以及8个月(1,680mg,
      PR患者);
      同时显示了具有优势的安全性特征。
      输液相关反应发生率较低(33.3%),且程度较轻,无≥3及输液反应;在有效剂量下发生率仅有10%,且均为1级;
      其他常见的治疗相关的AE为皮疹(60%)、乏力(40%)、甲沟炎(40%),均为轻度(1/2级);
      未发生MET靶点相关的外周水肿毒性;未发生静脉血栓。
      全球创新的新药研发
      本公司研发团队专注开发具有FIC/BIC潜力的靶点和项目。截至2024年12月31日,已完成多个PCC或者接近PCC阶段的双多抗分子开发,均为创新性较高的有潜力成为同类最佳的双╱多特异性抗体项目。
      2个三特异性抗体分子的摘要已被2024年美国癌症研究协会年会(AACR)接受发表。
      「单靶点和双特异性抗体」专题,编号:PO.IM01.06
      标题:「GB268,一种靶向PD-1/CTLA-4/VEGF的三特异性抗体,在临床前研究中显示疗效增强且毒性降低」
      摘要
      研究背景:
      使用抗pd1/PD-L1等免疫检查点调节剂的免疫治疗已被广泛应用于癌症治疗。联合使用抗pd1和抗ctla4抑制剂可提高疗效,但也伴有严重的免疫相关不良事件(irAEs),这限制了其临床应用。针对PD-1/CTLA-4的双特异性抗体,如卡度尼利单抗(Cadonilimab),在宫颈癌中已显示出改善的临床效益并减少免疫相关不良事件。血管内皮生长因子(VEGF)在各种实体肿瘤中过表达,抗VEGF药物抑制新生血管。贝伐珠单抗(bevacizumab)和PD-1/PD-L1阻断剂的联合应用显示出持久的和显著的抗肿瘤作用。三抗分子GB268特异性靶向PD-1、CTLA-4和VEGF,临床前结果显示三靶点叠加的功效而安全性良好。
      方法:
      GB268是一种具有对称结构的六价抗体,由抗pd-1VHH抗体、抗CTLA-4VHH抗体和抗VEGF常规抗体组成。分子设计及各个臂的活性基于生物学特征进行了调整与摸索,以达到功能上的平衡。Fc段引入L234A/L235A突变。
      结果:
      GB268特异性结合PD-1、VEGF和CTLA-4,有效阻断PD-1和VEGF通路。为了减少CTLA4抑制诱导的AEs,CTLA-4臂仅部分阻断CTLA4与其配体CD80/CD86的相互作用,而且,CTLA-4臂的结合高度依赖于PD-1臂的结合。GB268在小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤疗效,且毒性减弱。在多个PBMC人源化模型中,包括A375黑色素瘤模型、HT29结直肠癌模型和NCI-H460NSCLC模型等,与PD-1/CTLA-4BsAb和PD-1/VEGFBsAb,或PD-1,CTLA-4,VEGF三款单抗组合相比,GB268表现出更好的抗肿瘤疗效。在使用hPD1/hCTLA4KI小鼠的关节炎诱导模型中,GB268比卡度尼利单抗(Cadonilimab)提高了耐受性,安全性至少比伊匹单抗(ipilimumab)联合纳武单抗OPDIVO提高了20倍。
      结论:
      GB268是一款具有创新设计的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体。临床前数据显示GB268高效的抗肿瘤活性。同时,免疫相关的不良反应(AEs)得到缓解。因此,GB268可能成为一种很有前途的癌症治疗新方法。
      「最新研究:免疫学2」专题,编号:LBPO.IM02
      标题:「GBD218—靶向BCMA和GPRC5D的三特异性T细胞衔接器(TCE)用于多发性骨髓瘤的治疗」
      摘要
      研发背景:
      多发性骨髓瘤(MM)占所有血液癌的10%。多发性骨髓瘤的最新治疗进展已经极大地提高了总体反应率和生存率,然而多数患者最终都会复发,治疗预后仍较差。虽然靶向BCMA或GPRC5D的CAR-T和T细胞衔接器(TCE)治疗多发性骨髓瘤(MM)效果显著,但仍存在耐药性。由于BCMA和GPRC5D在多发性骨髓瘤(MM)中的表达是异质性的,为了进一步提高整体反应和存活率,本公司自研了三特异性T细胞衔接器(TCE)GBD218,同时靶向BCMA和GPRC5D。
      方法:
      从羊驼免疫文库中筛选抗BCMA和GPRC5D纳米体。通过多轮体外活性和药物理化性评价优化三特异性抗体的格式。在PBMC-人源化的异种移植小鼠模型中,评估了其对体内肿瘤生长的抑制作用。
      结果:
      GBD218可以有效地结合hBCMA(KD=0.4nM)和hGPRC5D(细胞结合EC50~2nM)。为了减少CRS和其他与TCEs相关的潜在AEs,GBD218使用了相对低亲和力的抗CD3。在基于细胞的功能分析中,GBD218对不同表达水平的BCMA和GPRC5D的单阳性和双阳性MM细胞系显示出有效的细胞杀伤,且平衡了良好的杀伤效果和CRS的低风险。体外结果显示,GBD218相比特立妥单抗(teclistamab)、塔奎妥单抗(Talquetamab)单用及联合用药具有更优越的体外杀伤活性,表明GBD218通过双靶向BCMA和GPRC5D具有协同作用。在异种移植模型中,GBD218显示出良好的抗肿瘤活性,这表明GBD218作为是一款具有潜力的多发性骨髓瘤(MM)治疗药物。
      结论:
      GBD218是一款三特异性抗体,在体内外均具有强大的抗肿瘤活性。GBD218能有效杀死表达BCMA和╱或表达GPRC5D的多发性骨髓瘤细胞,将有望提高多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗应答率和生存率。
      推进CMC质量及效率的持续优化
      践行本公司「聚焦、优化」的战略,本公司的CMC团队持续推动项目内部及外部合作工作流程的平台化建设。
      通过培养基、层析填料、一次性耗材(配液袋、储液袋、灌装袋、过滤器)、辅料等国产化的探索,在不影响品种产量和质量的基础上,我们大幅降低生产成本、提高了供应链的稳定性,减少仓储成本,加强了流动资金效率。
      我们持续推进蛋白快速表达、高通量纯化、全方位特性及工艺适用性评估的分子可开发性评估平台建设及优化。并结合项目需求,推进高浓度制剂开发平台开发和应用。
      我们进一步优化质量控制和质量研究平台。推进阶段适用性质量体系和药品上市许可持有人(MAH)相关质量体系建设,启动药品品种档案建立;依据药品生产质量管理规范(GMP)制定的《质量手册》监督合同定制研发生产组织(CDMO)的工艺和方法开发、生产过程控制、测试过程的符合性,按最终产品的符合性放行,使工作方式和合作效率都收获了进一步优化。
      在解决诸如异源配对率低、聚体含量高,同源二聚体杂质的去除、中间体不稳定、活性分析方法困难,制剂处方尤其高浓度制剂开发困难等行业痛点问题之余,本公司CMC团队在GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)、GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体)以及GB268(抗PD-1/VEGF/CTLA-4,三特异性抗体)等产品的工艺技术开发等方面展现出行业领先的实力和快速推进的执行力。

业务展望：

本集团将进一步聚焦潜在全球肿瘤和自身免疫性疾病FIC和BIC创新管线,并通过制定和执行全方位战略来优化、丰富现有产品组合,开展最有潜力产生临床效果及商业可行药物的分子研究,以实现着力解决中国乃至全球尚未满足的医疗需求的使命。
      本集团在报告期内进一步优化架构,并通过多种灵活的外部合作形式,成功实现企业的轻资产模式,大幅降低运营成本。降本增效的同时,积极开展战略合作,签署合并协议,并达成多个管线BD合作,聚焦推进核心管线开发和新药报批。
      聚焦高质量的源头创新,本集团正在持续积极探索旗下早期发现高度差异化研发平台、技术和开发项目。在成功实现企业的轻资产模式转型后,降本增效的同时,本公司亦能够持续专注推进肿瘤和自身免疫性疾病重点项目、多维度探索FIC/BIC潜力,做到效率与成本的有效平衡。本集团积极开展战略合作,全力推进与亿腾医药合并进程,及来罗西利(GB491,Lerociclib)获批上市,GB268IND及FIH临床试验。
      建议合并预计于2025年上半年递交联交所申请,于2025年下半年交割。来罗西利(GB491,Lerociclib)用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+╱HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者(晚期二线乳腺癌)的新药上市申请,以及来罗西利片(GB491,Lerociclib)用于与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2阴性(「HR+╱HER2-」)局部晚期或转移性乳腺癌(晚期一线乳腺癌)的新药上市申请,预计2025年获批。来罗西利(GB491,Lerociclib)本地化生产技术转移工作已同步开展。公司今年还会积极推进GB268FIH临床试验。基于全球GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体)的临床概念验证数据,本集团将积极开展国际合作。

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